MicroRNA在子宮內膜癌中的調控作用

黃蓉，王云飛，楊飛，彭存旭★

（1.濟寧醫學院臨床醫學院，山東 濟寧；2.濟寧醫學院附屬醫院婦產科，山東 濟寧）

1 子宮內膜癌概述

子宮內膜癌（endometrial cancer，EC）是一種起源于子宮內膜的上皮性惡性腫瘤，典型臨床癥狀是絕經后陰道流血，是三大婦科惡性腫瘤之一，隨著肥胖和未生育人群的增加，發病率也呈上升趨勢，在發達國家是婦科最常見的惡性腫瘤，在發展中國家它的發病率僅次于宮頸癌[1,2]。2015年國家癌癥中心統計，我國EC的發病率為63.4/10萬，死亡率為21.8/10萬。EC治療以包括根治性子宮切除術，雙側附件切除術，腹部盆腔淋巴結清掃術在內的手術為主，放化療和藥物聯合治療為輔，治療效果良好，整體5年生存率約70-80%[3]。但部分患者缺乏典型臨床表現或忽視早期不規則陰道流血癥狀，晚期就診5年生存率僅40%。EC的發病機制目前尚未闡明，目前也尚無法預防，但P13K信號傳導通路的異常激活是最常見的機制，主要是由PTEN蛋白的丟失和PIK3CA，PIK3R1，PIK3R2（編碼P13K的催化基因或調節亞基的基因）或AKT1的突變所誘發[4,5]。尋找敏感的EC的分子標志物和明確生長發育機制，對EC的早期發現與早期治療具有重要意義。

2 MicroRNA概述

微小RNA（microRNA或miR）是一類在遺傳上高度保守的內源性的單鏈小分子非編碼RNA，長度為19-25個核苷酸。通過與mRNA 3’的非翻譯區（3’-UTR）結合，從而調節細胞許多關鍵過程，如凋亡、分化、代謝和增殖等[6,7]。Cong[8]等發現過表達的miRs可能主要通過調控細胞核內的過程，而低表達下調的miRs主要調控轉錄過程來發揮作用。各國學者數十年的研究發現miRNAs的異常表達參與了人體很多種惡性腫瘤疾病的發生，而其在不同癌癥中的作用則尤其引起了我們的關注，如miR-365已被確定為腫瘤抑制因子或許多癌癥中的癌基因，其調節肺癌和甲狀腺轉錄因子，有助于皮膚鱗狀細胞癌和胃癌的發生，通過GALNT4途徑誘導了癌細胞對化療藥物的耐藥，但也參與抑制了乳腺癌、結腸癌、卵巢癌和惡性黑色素瘤細胞的生長發育[9]。很多miRNAs也被發現參與了調節EC的發生發展、判斷預后和診療等方面，如Tores等證明了患者血清中miR-99a，miR-100和miR-199b表達水平升高，可作為EC的診斷標志物，而miR-1228/miR-200c/miR-429等則是可以判斷EC生存率的獨立預后標志物[10,11]。

3 MicroRNA與子宮內膜癌

3.1 MiRNA促進EC的發展

Wilczynski[12]等發現miR-200c的表達水平在子宮內膜癌組織中高度增加,且在早期和晚期患者中表達水平也不一致，晚期較低的表達水平也與不良預后相關聯，可能與miR-200c/-141簇的啟動子高甲基化有關。Liu等人發現miR-101在子宮內膜癌中發現表達下調，通過靶向抑制COX-2導致了血管生成增加，在裸鼠體內過表達miR-101時會抑制腫瘤的發生率和大小，而Zhang等人則發現miR-101通過調節PI3K/Akt/mTOR途徑減少了細胞的增殖和侵襲，并促進了細胞凋亡[13,14]。Li[15]等發現在EC患者中miR-373的表達上調，其通過靶向抑制LATS2和EMT（epithelial-to-mesenchymal transition，上皮-間充質細胞轉化）和Wnt /β-Catenin途徑促進了EC細胞的遷移，侵襲和增殖，且miR-373的表達與生存率存在反比關系。miR-423促進EC細胞的增殖、遷移和侵襲能力，并抑制了順鉑誘發的細胞凋亡，導致增加了其對順鉑的耐藥，在miR-423表達上調后，EC細胞中的E-cadherin的表達顯著降低且N-cadherin, snail和Vimentin的表達增加，同時激活了AKT通路，在EC的發生發展過程中起著重要作用[16]。Li[17]等人研究發現miR-130b參與了EC細胞的遷移和侵襲，異常表達的miR-130b可誘導E-cadherin的表達，促進EMT過程和腫瘤細胞的轉移。

3.2 MiRNA拮抗EC的發展

Wang[18]等人發現在EC中miR- 365表達下調，在細胞中過表達其時會通過靶向下調EZH2和FOS來抑制細胞增殖、侵襲和球囊形成能力，促凋亡基因Bax和P21表達上調，并可以增強對紫杉醇的敏感性。Zhang[19]等人發現在EC患者中miR-137表現為高度甲基化并且喪失了對基因表達的調控，當體外使miR-137過表達時會抑制癌細胞的增殖和集落形成，當轉染miR-137的癌細胞植入裸鼠體內時發現腫瘤生長的更慢，其原因可能是通過靶向EZH2和LSD1來調控其發生發展的過程。Chang[20]等發現在ECC-1和HEC-1-A細胞中，miR-145抑制細胞的增殖，遷移和侵襲并通過靶向抑制SOX11 3’UTR的表達促進了細胞凋亡，因此miR-145及其靶基因SOX11可作為EC的診斷標志物。Zierau[21]等發現在子宮內膜癌細胞中miR-203通過轉錄后調控導致細胞增殖增加，而敲除miR-203后，引起G2停滯和增殖減少。LI[22]等人發現無論是在體外還是臨床實驗均發現miR-29c-3p通過靶向調節KDM5B抑制EC細胞的集落形成和侵襲能力，而KDM5B表達增高與患者生存率降低和對紫杉醇的抗性相關，且miR-29c-3p還通過抑制包括ERK，Akt和SPARC等在內的致癌標志物發揮其功能。Yan[23]等人發現在EC患者中miR-183-5p的表達下調，其通過負調節靶點Ezrin促進了細胞凋亡并抑制人EC細胞的EMT、增殖、侵襲和遷移，且通過隨訪156例EC患者發現，Ezrin的表達程度與子宮內膜癌的嚴重程度和預后不良呈正相關。Hu[24]等人發現miR-449a在晚期EC組織中表達降低，過表達miR-449a時通過靶向SRC抑制AKT和ERK1/2途徑，從而抑制了EC細胞的遷移和侵襲。

4 總結及展望

綜上所述，子宮內膜癌是最常見的女性生殖系統腫瘤，大多數情況下，EC患者都在早期階段得以診斷明確，并通過手術及對癥治療獲得良好的預后，但仍有許多患有局部或晚期EC的患者死于該疾病，因此對于明確潛在的分子機制和尋找新的生物學標記物來確診并治療早期EC患者是至關重要的。目前的許多研究表明，miRs在各種類型的惡性腫瘤中異常表達，其主要作用機制涉及癌基因和腫瘤抑制基因的調控，而這些miRs在不同學者研究之間存在一些矛盾的觀點，這可能是由于樣本量小，組織學亞型差異，不同的檢測方式以及各種數據處理方法造成的。而出于 miRs在體內血清/血漿中穩定性好，因此可用于腫瘤的早期診斷，且EC發生發展、判斷預后、分期分型、化療藥物耐藥性、診斷及治療等方面均發揮著獨特的作用，有望為EC的發病機制和新型治療提供新的思路和新的靶點。