針灸對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者免疫功能影響的研究進(jìn)展

范乾，王雅麗

(慶陽市中醫(yī)醫(yī)院，甘肅 慶陽）

0 引言

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是是最常見的肺部疾病之一，以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病，多種炎癥細(xì)胞和炎癥因子參與其病理過程。COPD在全球的發(fā)病率也在逐年增加，已成為全球的第四大致死原因[1]。目前COPD主要西醫(yī)治療手段包括口服抗生素、激素以及長(zhǎng)期吸氧治療等，但也存在一定副作用[2,3]。

COPD屬于中醫(yī)“喘證”、“咳嗽”、“肺脹”等范疇。針灸已在中國(guó)使用數(shù)千年，能改善COPD患者的臨床癥狀，促進(jìn)肺功能恢復(fù)及提高生活質(zhì)量，且臨床操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)安全。對(duì)其療效機(jī)制，目前多有報(bào)道與其對(duì)患者免疫功能的調(diào)節(jié)有關(guān)，現(xiàn)將其相關(guān)的臨床研究和基礎(chǔ)研究進(jìn)行綜述，為針灸的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 針刺治療

針刺對(duì)COPD的炎癥生物標(biāo)志物均有改善，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6，高敏C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等[4]。粗針穴位透刺是以刺一針可透多穴的針刺手法，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，王德敬等[5]觀察粗針紫宮穴透刺膻中穴治療COPD急性加重期（acute exacerbation of COPD，AECOPD）10d后，患者的呼吸系統(tǒng)及全身癥狀得到改善，血清C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平明顯降低，且粗針透刺法比傳統(tǒng)毫針透刺法降低的更明顯。浮針是針對(duì)皮下層的針刺方法，周雪[6]觀察浮針刺激患者背部的5個(gè)MTrP點(diǎn)，治療后可明顯降低患者外周血中的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞水平。針刺腹部穴位可調(diào)理先后經(jīng)絡(luò)，對(duì)全身各系統(tǒng)有宏觀調(diào)控。關(guān)煒等[7]采用腹針治療的手段，針刺中脘、下脘、氣海、關(guān)元、滑肉門、氣穴，觀察到COPD呼吸肌疲勞大鼠的TNF-α含量明顯降低，炎性充血、水腫及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)顯著減輕，表明抑制TNF-α炎性介質(zhì)釋放可能是減輕COPD病理表現(xiàn)，改善COPD呼吸肌疲勞、延緩COPD進(jìn)程的機(jī)制之一。

在基礎(chǔ)研究中，官錦帥等[8]觀察到對(duì)COPD模型大鼠進(jìn)行針刺足三里干預(yù)后，除肺功能明顯改善，相比于模型組，針刺組血清TNF-α和IL-1β質(zhì)量濃度明顯下降，且針刺組優(yōu)于假針刺組，因此也表明針刺足三里對(duì)COPD大鼠肺功能的影響可能與降低炎癥因子相關(guān)。Li等[9]研究針刺肺俞、腎俞和定喘治療后，發(fā)現(xiàn)針灸治療可能通過減少細(xì)胞炎癥、支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid, BALF）中 TNF-α和 IL-8的產(chǎn)生來保護(hù)肺功能并減少COPD誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase 2，HDAC2）2屬于HDAC家族中第 I 類成員。HDAC2 活性的改變直接影響 COPD 患者炎癥反應(yīng)狀態(tài)。針刺還增強(qiáng)HDAC2 mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)，表明通過翻譯后修飾可能直接影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，表明針刺調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子，并通過調(diào)節(jié)HDAC2在煙霧誘導(dǎo)的COPD大鼠模型中促進(jìn)肺保護(hù)。

2 電針治療

電針作為現(xiàn)代針灸的發(fā)展，通過經(jīng)穴能夠持續(xù)刺激穴位。CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、Th17作為常見的T淋巴細(xì)胞亞群，能夠反映機(jī)體免疫功能的狀態(tài)。陳建飛等[10]以不同頻率針刺脾俞、胃俞、肺俞、腎俞治療COPD穩(wěn)定期患者，發(fā)現(xiàn)接受2 Hz低頻治療的患者不論是在改善肺功能還是運(yùn)動(dòng)耐力方面均明顯優(yōu)于100Hz低頻治療的患者，且治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+也有明顯升高及CD8+、Th17水平下降，對(duì)患者免疫功能的改善可能是低頻針刺恢復(fù)肺功能的機(jī)制之一。相比西醫(yī)治療，李國(guó)安等[11]觀察電針關(guān)元、乳根、膻中等穴位聯(lián)合祛痰化瘀方、西醫(yī)治療能有更好療效，這可能與降低血清脂聯(lián)素、IL-17、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9水平,抑制巨噬細(xì)胞活化和IL-6釋放，減輕炎癥反應(yīng)，延緩COPD病情發(fā)展有關(guān)。

電針通過電化學(xué)刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)、迷走神經(jīng)傳導(dǎo)纖維放電等抑制巨噬細(xì)胞活化、促進(jìn)乙酰膽堿釋放，緩解COPD患者肺組織和氣道的炎性病變，從而改善患者的臨床癥狀。石貴昌等[12]研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察電針刺激定喘穴聯(lián)合黃芪注射液治療穩(wěn)定期COPD患者后不僅能改善患者肺功能，且血清MMP-9、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1、IL-8、TNF-α顯著降低。童娟等[13]在規(guī)定的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練基礎(chǔ)上觀察電針胃經(jīng)及任脈的穴位治療不僅可以提高穩(wěn)定期COPD患者肺康復(fù)效果,且血清TNF-α水平明顯低于接受安慰針治療的患者。電針療法對(duì)穩(wěn)定期 COPD 患者炎癥因子水平的調(diào)控，免疫功能的調(diào)節(jié)可能是其臨床療效的機(jī)制。

COPD是以炎癥改變?yōu)橹鳎A(chǔ)研究中，童娟等[14]觀察電針“膻中”、“氣海”、“中脘”或電針加運(yùn)動(dòng)均能明顯下調(diào)COPD肌營(yíng)養(yǎng)不良大鼠TNF-α、IL-6、IL-1β含量，且單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少，也進(jìn)一步表明電針療法對(duì)于COPD肌營(yíng)養(yǎng)不良大鼠抗炎免疫方面有明顯療效，可通過改善COPD大鼠肺組織炎性反應(yīng)狀況，直接提升呼吸功能。程淼[15]探討4/20Hz交替頻率電針肺俞、足三里穴對(duì)香煙及脂多糖誘導(dǎo)的COPD大鼠肺部Thl7/Treg平衡的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)電針后BALF中白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降，BALF和血漿中的 IL-17、TNF-α和干擾素（interferon，IFN）-γ水平也明顯下調(diào)，同時(shí)IL-10水平明顯上調(diào)，且IL-17受體無論從組織水平還是基因水平均顯示下降，電針調(diào)節(jié)COPD大鼠Thl7/Treg免疫失衡，抑制肺部炎癥，緩解氣道重構(gòu)，進(jìn)而改善肺通氣功能。張潔等[16]觀察電針肺俞、足三里、列缺和豐隆穴可使COPD模型大鼠外周血中HDAC2活性明顯上升，但是炎癥因子IL-10、IL-8和TNF-α的表達(dá)含量明顯降低，而電針治療對(duì)于COPD模型大鼠的療效，可能是通過調(diào)節(jié)HDAC2活性，從而消除炎癥而起作用。魯靜等[17]觀察電針足三里和肺俞穴治療COPD模型大鼠治療后血清、BALF、肺組織內(nèi)巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitor，MIF）、TNF-α、IL-1β 和 IL-8含量均顯著降低。肺組織內(nèi)MIF、受體復(fù)合物CD 74-CD 44、p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）mRNA顯著下降。其中大鼠肺組織內(nèi)MIF與p 38MAPK蛋白及mRNA表達(dá)呈正相關(guān)，電針足三里和肺俞穴對(duì)大鼠COPD具有治療作用，其作用機(jī)制可能與抑制MIF及其受體復(fù)合物活性及受體介導(dǎo)的p 38MAPK信號(hào)通路有關(guān)。針灸對(duì)COPD有明確的治療作用，膽堿能抗炎通路可能參與了針刺的抗炎過程，zhang等[18]研究發(fā)現(xiàn)電針COPD模型大鼠足三里和肺俞穴后大鼠肺功能和迷走神經(jīng)放電均增強(qiáng)，肺部炎癥改善，乙酰膽堿、乙酰膽堿酯酶、IL-6和TNF-α水平降低。電針治療可降低COPD患者的肺部炎癥反應(yīng)，改善肺功能，這可能與其參與膽堿能抗炎通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。

在離體實(shí)驗(yàn)研究中，提取COPD模型大鼠電針治療后的血清和肺泡巨噬細(xì)胞（alveolar macrophage，AM），AM處于炎癥狀態(tài)下，針刺血清可以通過α7煙堿型乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR） 降 低 IL-1β、TNF-α、IL-6 炎性因子的釋放，有抑制炎癥效應(yīng)，病理狀態(tài)下，針刺血清可通過α7nAChR后核轉(zhuǎn)錄因子κB、Janus激酶2/轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路起到抗炎作用[19]。

3 針刺聯(lián)合中藥治療

IL-6、IL-1β、IL-8及 TNF-α等炎癥因子與 COPD 的氣道炎癥反應(yīng)和肺部病變進(jìn)展密切相關(guān)。何帆等[20]觀察在常規(guī)基礎(chǔ)治療上，以毫針針刺肺俞、脾俞、腎俞等穴聯(lián)合礞石滾痰丸加減方治療AECOPD后患者的血清及呼氣冷凝液（exhale breath condensat，EBC）中 IL-6、IL-1β 及 TNF-α 水平，對(duì) AECOPD 具有一定的抗炎作用，能夠提升肺功能，提高臨床療效，減少炎癥反應(yīng)和氣道重構(gòu)，改善氣流阻塞狀況，保護(hù)肺組織。黃莉[21]探討了在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，針刺足三里、定喘、膻中等穴位聯(lián)合化痰清肺方劑治療AECOPD后，患者外周血IL-8和TNF-α水平顯著低于化痰清肺方劑治療患者，針?biāo)幝?lián)合治療可改善患者肺功能，改善缺氧及二氧化碳潴留，也可能與降低炎癥因子水平有關(guān)。肺腧穴為足太陽膀胱經(jīng)的背俞穴，而肺俞埋針具有止咳、平喘功效，臨床常用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。周勝利等[22]在常規(guī)基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)肺俞埋針聯(lián)合八珍湯治療脾肺氣虛型COPD后患者的臨床癥狀改善，且提高機(jī)體免疫力，血清TNF-α水平明顯降低和IL-10水平明顯提高。老年人免疫功能下降，T細(xì)胞亞群平衡失調(diào)，氣道防御功能下降，易損害肺功能。朱靜[23]也觀察在常規(guī)治療基礎(chǔ)上觀察肺俞埋針聯(lián)合八珍湯治療老年人COPD后，患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯升高，同時(shí)血清炎癥因子IL-8、IL-17、TNF-α和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平均明顯降低，其作用機(jī)制可能在于對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)控。張凱彥[24]以針刺關(guān)元、合谷、曲池、肺腧穴位配合止咳平喘方干預(yù)COPD模型大鼠，單純針刺能使血清IL-8和肺組織IFN-γ水平降低，針刺同中藥配合使用，COPD模型大鼠血清中IL-8、TNF-α、IFN-γ含量降低，肺組織勻漿液中 IL-8、IFN-γ含量也明顯降低, 表明針刺及聯(lián)合中藥方劑可能減輕炎癥反應(yīng)來發(fā)揮對(duì)COPD模型大鼠的治療作用。

4 灸療

腧穴熱敏化懸灸療法是通過艾條灸體表的“熱敏化穴”來激發(fā)經(jīng)絡(luò)感傳， 促使氣至病所以治療疾病，對(duì)提高患者免疫力有一定作用。梁永妍[25]在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，輔助腧穴熱敏化懸灸治療COPD穩(wěn)定期，發(fā)現(xiàn)血清TNF-α和高遷移率族蛋白（high mobility group box，HMGB1）水平明顯下降。TNF-α能夠活化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，促進(jìn)晚期炎癥介質(zhì)HMGB1的釋放，從而加重氣道炎癥、纖維化及肺實(shí)質(zhì)損傷，對(duì)TNF-α和HMGB1水平的下調(diào)可能與該灸療改善COPD穩(wěn)定期的臨床療效有關(guān)。

5 針刺聯(lián)合灸療

何琦等[26]探討在西藥治療基礎(chǔ)上，予腎俞、大椎、膈俞等穴位溫針灸聯(lián)合六君子湯治療COPD穩(wěn)定期后不僅能有效改善患者肺功能,減輕臨床癥狀，而且患者痰液中的IL-8、TNF-α水平明顯下降。呂志堅(jiān)[27]探討肺俞、膻中、足三里等穴位溫陽通絡(luò)法針灸聯(lián)合苓桂術(shù)甘湯治療COPD的應(yīng)用效果及對(duì)通氣、免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)無論單用針灸治療還是針灸聯(lián)合藥物治療，患者的IgA、IgM水平均顯著增高，且聯(lián)合治療顯著高于單用針灸或藥物治療，也進(jìn)一步表明溫陽通絡(luò)法針灸或聯(lián)合苓桂術(shù)甘湯治療COPD可顯著改善患者通氣功能及免疫功能，提高臨床總有效率。

6 結(jié)論與展望

越來越多的臨床研究顯示針灸治療COPD能緩解患者的臨床癥狀及改善肺功能等。而綜合上述文獻(xiàn)表明針灸或針灸聯(lián)合藥物等治療COPD的臨床療效取得與針灸對(duì)患者免疫功能的調(diào)節(jié)有關(guān)，如對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群的平衡，降低炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平等。但由于缺乏臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、針刺干預(yù)手段的多樣，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，缺乏更深入的機(jī)制研究等，都影響了針灸對(duì)COPD患者免疫功能的研究，因此在未來多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開展、加強(qiáng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的針刺手段標(biāo)準(zhǔn)化，深入研究針灸對(duì)COPD患者免疫功能影響的機(jī)制，推動(dòng)針灸治療COPD的臨床應(yīng)用有一定意義。