D-二聚體在結(jié)直腸癌中的運用現(xiàn)狀

邱梅英，黃莉，吳彩霞，盧小娟，朱華彬，王祥財

（1.贛南醫(yī)學院，江西 贛州；2.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江西 贛州）

1 CRC流行病學及治療現(xiàn)狀

CRC作為是消化道最常見的惡性腫瘤，根據(jù)最新全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，其發(fā)病率（10.2%）及死亡率（9.2%）分別位居榜腫瘤排行第三和第二，在男性癌癥發(fā)病率中處于第三位，女性中則處于第二位[1,2]。根據(jù)中國結(jié)直腸癌死亡率報告[3]，調(diào)整后的死亡率在2009年后逐漸增加，2009年的死亡率為每10萬人6.15，到2011年每10萬人中有7.77例，而導致高死亡率的最主要原因是遠處器官的轉(zhuǎn)移復發(fā)[4]。不同于其它腫瘤，CRC是生長相對緩慢的腫瘤，在出現(xiàn)臨床癥狀前，可能經(jīng)歷了10-20年不等。三級預防策略在CRC中仍然地位顯然。戒煙、健康飲食（減少脂肪、紅肉攝入，增加膳食纖維）、適當運動控制體重讓人群遠離CRC危險因素。腫瘤二級預防中，結(jié)腸鏡檢查是篩查、診斷、復查檢測的首選方法[5]。由于內(nèi)鏡檢查是侵入性檢查且費用高，目前在我國并未廣泛普及。臨床上常用指標如腫瘤標志物（TM）、血細胞分析、凝血試驗在預后方面有一定的提示作用[6]，最近非侵入性大腸粘液收集分析其生物蛋白標記物的方法也為我們提供了新思路[7]。

初治晚期轉(zhuǎn)移性CRC以全身治療為主，以改善生活質(zhì)量延長壽命為目標。但是即使是行根治性手術(shù)治療的CRC大約40%-50%的患者在原發(fā)腫瘤切除后最終會發(fā)生遠處器官轉(zhuǎn)移（異時轉(zhuǎn)移）[8,9]。因此，尋找更加具有指導價值的預后標志物很重要，特別是針對根治術(shù)后隨訪患者，能夠早期識別遠處器官轉(zhuǎn)移并采取相應措施能夠很大程度上提高CRC患者生存率。

2 DD概述

DD是交聯(lián)纖維蛋白被纖溶酶降解時產(chǎn)生的一種纖維蛋白降解產(chǎn)物，當纖溶系統(tǒng)作用于血凝塊中的纖維蛋白基質(zhì)時產(chǎn)生。DD通常在正常人體血漿中以非常低的濃度存在，并且增加的水平反映了凝血和激發(fā)性纖溶系統(tǒng)的雙重激活，是體內(nèi)高凝狀態(tài)的敏感指標[10,11]。它的主要用途是排除血栓栓塞性疾病、診斷彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、評價溶栓的治療效果。惡性腫瘤患者通常處于高凝狀態(tài)，并且已經(jīng)證明了這一點[12-14]。研究表明凝血和纖溶過程與腫瘤血管生成、侵襲、進展和轉(zhuǎn)移擴散有關(guān)。目前DD已被發(fā)現(xiàn)與肺癌、卵巢癌和胃癌等多種惡性腫瘤的預后不良有關(guān)，癌癥患者的DD水平每增加一倍，死亡風險就增加1.5倍[15-17]。此外，一些研究表明，DD通過影響腫瘤細胞信號系統(tǒng)，促進細胞增殖和誘導血管生成。通過刺激腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞的粘附，誘導腫瘤的生長和擴散[18]。

大部分CRC患者均存在血液高凝，特別是轉(zhuǎn)移性CRC患者[13]。并且多項研究表明CRC患者血清DD水平高于正常人群，并且與結(jié)直腸癌分期、預后有明顯的相關(guān)性。與以組織為基礎(chǔ)的生物標

作者簡介：通訊作者＊：王祥財，男，主任醫(yī)師，研究方向：贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 消化道腫瘤的診斷與治療。記物相比，DD作為血清生物標記物對CRC的預后預測的測量要簡單得多，而且成本更低，并且認為是有價值的指標[19]。

3 DD在CRC中的運用

3.1 DD與CRC血栓事件

癌癥與靜脈血栓栓塞癥（VTE）之間的關(guān)系已經(jīng)很確定，兩者之間相互促進，互為危險因素，但其潛在的致病機制仍不清楚。在所有的VTE患者中，大約五分之一被診斷為癌癥，有學者[20]認為DD=4ug/mL是分水嶺，＞4ug/mL的VTE患者癌癥發(fā)生率明顯升高，而癌癥患者發(fā)生VTE事件的風險也較正常人增加了四到七倍[21-23]。血栓形成和出血作為腫瘤常見并發(fā)癥是腫瘤患者的第二大死因，監(jiān)測其指標有利于減少并發(fā)癥的發(fā)生[24]。血分析的參數(shù)（白細胞和血小板計數(shù)升高，血紅蛋白降低）已經(jīng)被證明在預測VTE是有用的[25]，現(xiàn)在對于凝血實驗指標（DD）與VTE的研究越來越多[26]。

CRC患者由于存在高齡、化療、手術(shù)等多重因素，文獻報道在等待CRC手術(shù)的患者中約8%-20%患者存在深靜脈血栓（DVT）。而術(shù)前DVT是導致術(shù)后致死性肺栓塞的主要原因[27]。而對于無癥狀的CRC患者排除DVT最簡單的方法就是DD檢測[28,29]。前瞻性研究進一步發(fā)現(xiàn)術(shù)前DD＞3ug/mL術(shù)后血栓發(fā)生率比對照組明顯升高[30]。同時研究也發(fā)現(xiàn)DD＞3ug/mL可以作為監(jiān)測轉(zhuǎn)移性CRC患者靜脈血栓形成的有用指標[31]。在經(jīng)中心靜脈導管行單純化療的結(jié)直腸癌患者（Dukes B.C期）中，DD可安全地用作排除VET的初步篩查試驗，建議將DD的截斷值定為7.0ug/mL，即對于7.0ug/mL的患者應考慮血栓預防[29]。從數(shù)據(jù)分析大概可以認為對于接受手術(shù)或者轉(zhuǎn)移性CRC患者比單純化療的早中期患者，較低的DD值就應該警惕VTE的放生。

因此不管CRC患者處于什么樣分期，不管是行手術(shù)還是化療，檢測DD水平都能夠有效預測患者血栓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早干預。低分子肝素在預防VTE的發(fā)生中安全有效[32-34]。

3.2 DD與CRC術(shù)后病理特征

大量研究數(shù)據(jù)表明，術(shù)前DD水平與結(jié)直腸癌臨床病理特征相關(guān)，但是與具體的某項特征是否相關(guān)各研究結(jié)果卻有所不同，需要進一步研究探索。

①與浸潤深度/淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系：大多數(shù)研究一致認為DD與CRC術(shù)后腫瘤浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[35-39]。

②與組織分化程度的關(guān)系：多數(shù)研究結(jié)果顯示DD與術(shù)后組織學分級無關(guān)[35-37,39]。

③與脈管侵犯關(guān)系：我國學者王俊鋒等研究結(jié)果提示術(shù)前DD與CRC患者術(shù)后血管侵犯無關(guān)[35]，在邢遠浩學者的研究中也得到了相同結(jié)論[36]。

④與和Dukes分期關(guān)系：早期諸多研究顯示DD與Dukes分期有關(guān)，分期后移，DD水平明顯升高[37,38]。

⑤與TNM分期關(guān)系：越來越多學者發(fā)現(xiàn)DD與TNM分期相關(guān)[35,36]。

3.3 DD與CRC的預后

①非轉(zhuǎn)移性CRC中的預后指導價值：研究顯示術(shù)前DD水平與結(jié)直腸癌根治術(shù)后遠處器官轉(zhuǎn)移有關(guān)，術(shù)前DD水平升高的CRC患者術(shù)后生存期明顯縮短，是影響預后的危險因素[20,40,41]。進一步研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前DD≥1.3μg/mL與術(shù)后生存期縮短有關(guān)，認為DD可作為預測CRC手術(shù)患者總生存期的標志[40]。

②轉(zhuǎn)移性CRC中的預后指導價值：既往研究DD與CRC預后更多的是各個分期混合的病人，并且根據(jù)現(xiàn)有的報道，似乎DD與晚期CRC的關(guān)系更為密切[20,35,42]。多項研究證明CRC患者血漿DD水平升高與腫瘤晚期相關(guān)，DD是轉(zhuǎn)移性CRC患者生存的有力預測因子[42-45]。a.結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）：超過50%的CRC患者在病程中會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，肝臟是CRC遠處器官轉(zhuǎn)移的最常見部位[46]。CRLM患者高DD水平與低PFS（無復發(fā)生存）相關(guān)。高DD是PFS的獨立預后因素，因此，DD可能有助于預測CRLM患者的復發(fā)和預后[44]；b.對于有腹膜播散的CRC患者血漿DD水平也高于無腹膜播散的患者，而腹膜轉(zhuǎn)移常提示腫瘤預后不良[38]。進一步研究發(fā)現(xiàn)對于轉(zhuǎn)移性CRC患者，基線水平DD水平≥為1.9ug/mL與短總生存期（OS）密切相關(guān)[45]。

總之不管是轉(zhuǎn)移性CRC，還是非轉(zhuǎn)移性可手術(shù)切除的CRC，常規(guī)檢測DD水平對預后均有提示作用。

3.4 DD在特殊CRC患者中的罕見作用

文獻報道受遺傳性血管性水腫（HAE）影響并接受化療的CRC患者寥寥無幾，輔助奧沙利鉑/氟尿嘧啶化療治療會誘發(fā)HAE發(fā)作從而引起無痛的皮膚腫脹，嚴重者可因喉水腫窒息。然而，循環(huán)生物標志物如DD、補體C3和C1-抑制物功能可能是急性HAE危象的早期預測指標[47]。

4 聯(lián)合檢測意義更大

①DD聯(lián)合癌胚抗原（CEA）：CEA是唯一推薦用于結(jié)直腸癌常規(guī)檢測指標的腫瘤指標，文獻報告顯示約90%的CRC患者CEA水平升高。DD、CEA的表達與CRC的發(fā)生呈正相關(guān)，可為臨床診斷和預后評估提供參考。歐洲腫瘤標記物組織（EGTM）發(fā)布的指南，表明CEA是I-III期腫瘤的獨立預后因子，連續(xù)的CEA測定對于檢測早期復發(fā)疾病似乎最敏感[48]。但是也有研究顯示循環(huán)DD水平比CEA更能預測總的生存和疾病進展[45,49]；CEA作為最常用的生物標志物，目前建議將CEA作為監(jiān)測CRC復發(fā)的補充方法，但其作為孤立預后標志物的價值有限[50]，更多研究指出將血漿DD水平與CEA聯(lián)合檢測作為檢測CRC復發(fā)和預后的動態(tài)指標強于單獨檢測[41,51]。

②DD聯(lián)合γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）： 手術(shù)（外科根治性切除、射頻消融）是CRLM主要治療手段，但是術(shù)后5年存活率只有30%到50%，超過70%的患者在術(shù)后會復發(fā)。早期研究發(fā)現(xiàn)血清DD可作為CRLM射頻消融術(shù)預后指標[52]。而術(shù)前DD、GGT水平是預測CRLM患者肝切除術(shù)后主要并發(fā)癥或生存期的可靠生物標志物，有助于指導CRLM患者的監(jiān)測方法和預后評估[53]?？傊瓺D、GGT聯(lián)合反映了CRLM患者的總體腫瘤負擔，是評估其預后的良好指標。

③DD聯(lián)合CRP：一項研究顯示CRC患者組較健康人群組有更高的DD及CRP值，并且術(shù)后有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯組較陰性組高，差異均有統(tǒng)計學意義。提示DD與CRP與結(jié)直腸癌術(shù)后病理特征相關(guān)，血清DD、CRP濃度隨癌癥惡化程度增加而升高，DD聯(lián)合CRP檢測對結(jié)直腸癌的早期診斷、預后判斷和術(shù)后炎癥判斷具有重要意義。

④DD聯(lián)合其它凝血指標：凝血指標是指凝血過程中涉及的指標如DD、國際標準化比值（INR）、纖維蛋白原（FIB）、活化的凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白降解物（FDPs）。凝血試驗可作為CRC病變程度的預測指標[6,45,54]。DD和INR值升高可能預示疾病分期較高[6]。同時研究發(fā)現(xiàn)DD和纖維蛋白原均是不同特征的消化系腫瘤患者生存不良的有力預測子[54]。纖維蛋白原不僅與CRC術(shù)后病理特征有關(guān)，還與其術(shù)后遠處器官轉(zhuǎn)移有關(guān)，其升高常提示預后不良[35]。一項前瞻性研究進一步發(fā)現(xiàn)在無全身炎癥狀態(tài)的非轉(zhuǎn)移性CRC中，術(shù)前血漿纖維蛋白原而不是DD被確認為獨立的死亡危險因素，即原發(fā)性纖溶，而不是凝血激活的繼發(fā)性纖溶可能發(fā)生在癌癥進展過程中。同樣在學者邢遠浩的回顧性研究中也得出相同結(jié)論，術(shù)前FIB是CRC獨立危險因素，而DD不能獨立預測CRC預后[36]。

目前所有的腫瘤標志物及其他血液學指標都因其缺乏特異性而限制了其使用價值，DD運用于腫瘤檢測也同樣缺乏特異性，因此聯(lián)合其它指標用于CRC監(jiān)測更加有價值。

5 DD與抗血管生成的關(guān)系

腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中常常伴隨血管生成，而血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑是通過抑制腫瘤血管生成來抑制腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。貝伐珠單抗自2004年獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準，是第一個適用于各種癌癥（包括結(jié)CRC）的VEGF抑制劑。VEGF抑制劑聯(lián)合化療在晚期CRC中取得了良好效果并得到了指南推薦[55]。但是貝伐珠單抗治療相關(guān)并發(fā)癥的報道也隨之而來，既往許多研究表示貝伐珠單抗不僅增加了VTE的發(fā)生[56,57]，同時也增強劑了動脈血栓栓塞的發(fā)生[58]。一項研究顯示基線血漿DD水平高與接受貝伐珠單抗治療的不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性CRC患者的病情進展和預后不良密切相關(guān)[45]。而最新的一項回顧性研究卻顯示VEGF抑制劑對沒有VTE的CRC患者并不會促進DD水平升高，而DD檢測結(jié)果陰性的患者發(fā)生VTE的可能性很小[59]，即治療前的凝血狀態(tài)才是導致VTE發(fā)生的主要原因，而不是抗血管靶向治療的原因，對于治療前有VTE患者則不建議使用抗血管生成藥物。

6 討論

CRC患者年齡、炎癥、貧血、腫瘤本身等均會影響DD水平，因此在分析DD在CRC中的作用時均將這些因素考慮在內(nèi)，從另一個方面思考DD也可作為一般健康狀況不佳的非特異性標志物[60]。CRC患者血液高凝毋庸置疑，但機制尚不明確[13]。認為與腫瘤的發(fā)生發(fā)展伴隨著新生血管的生成有關(guān)，這些新生血管薄弱、脆性大，常常破壞產(chǎn)生大量的組織因子激活凝血及纖溶系統(tǒng)；同時腫瘤血管內(nèi)皮細胞體積大，細胞間隙大，對腫瘤細胞通透性大，容易形成癌栓，造成不正常血流[42,51]。而腫瘤的轉(zhuǎn)移及生長分幾個階段，包括基質(zhì)破壞、血管及淋巴浸潤、目標臟器種植、血管生成等，其中基質(zhì)破壞，毛細血管形成至關(guān)重要，這些過程中都伴隨著凝血及纖溶系統(tǒng)的激活[42]。因此血液高凝的改變和腫瘤的生長是互為因果關(guān)系，檢測凝血試驗中的DD對評估病情、指導預后意義重大。