心房顫動(dòng)與尿酸的關(guān)系

朱慧，郭蕊，馬娜，劉燕

（1.西北民族大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州；2.甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州）

0 引言

心房顫動(dòng)（Atrial Fibrillation） 簡(jiǎn)稱房顫（AF），是最常見(jiàn)的心律失常，因其對(duì)心臟死亡率和發(fā)病率的影響而備受關(guān)注。在中國(guó)、巴西、印度和印度尼西亞等國(guó)家，因普遍的人口老齡化，房顫的患病率持續(xù)增加[1]。血清尿酸（serum uric acid,SUA）嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，易受到許多因素的影響，如性別、飲食、飲料（如酒精、果糖）、生活方式、利尿劑等藥物的使用[2]。當(dāng)女性的血清尿酸水平高于6mg/dL、男性高于7mg/dL時(shí)，被定義為高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）。許多經(jīng)驗(yàn)和臨床研究已支持HUA參與多種疾病的發(fā)展，包括代謝綜合征、2型糖尿病（DM）、非酒精性脂肪性肝病、急、慢性腎臟損傷、心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）和心血管事件[3]等，但其作為AF的危險(xiǎn)因素的概念是最近才發(fā)展起來(lái)的。

1 房顫與高尿酸血癥

幾項(xiàng)研究表明UA升高與房顫之間存在關(guān)聯(lián)，同時(shí)也證實(shí)了SUA是房顫的重要因素及預(yù)測(cè)因子。最初是在Letsas等人描述的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)的[4]。最近的一項(xiàng)Meta分析支持UA水平升高與房顫風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)。在橫斷面研究中，房顫患者中位UA水平為6.2mg/dl，而非房顫患者中位UA水平為5.1mg/dl[5]。六個(gè)隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，高尿酸血癥與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相 關(guān)（相 對(duì) 危 險(xiǎn) 度（RR）：1.49, 95%CI：1.24-1.79, P＜0.001）[6]。Kuwabara等人[7]對(duì)49292名參與者進(jìn)行了廣泛的流行病學(xué)研究，排除相互沖突的危險(xiǎn)因素的患者，如高血壓、2型糖尿病、CVD、慢性腎病或心力衰竭。結(jié)果表明，HUA在看似健康的人群中構(gòu)成了一個(gè)獨(dú)立的AF危險(xiǎn)因素。經(jīng)多次調(diào)整后，回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清UA水平每增加1mg/dL（95%CI：22%-50%），AF風(fēng)險(xiǎn)增加35%。這項(xiàng)回顧性研究是首次證明在一個(gè)看似健康且可能表現(xiàn)出相關(guān)條件的人群中，HUA是房顫的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)[8]基于人群的大型隨訪研究發(fā)現(xiàn)，男性和女性血尿酸升高和高密度脂蛋白降低與房顫的發(fā)生率有關(guān)，在此研究研究中，超過(guò)50%的居民出現(xiàn)高尿酸血癥。高尿酸血癥是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Letsas等人[4]評(píng)估45名陣發(fā)性房顫患者、41名永久性房顫患者和48名對(duì)照組。在亞組分析中，C反應(yīng)蛋白（CRP）（OR：1.434）和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）（OR：0.361）是陣發(fā)性房顫的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而CRP（OR：3.048），SUA（OR：2.172）和 LVEF（OR： 0.34）是永久性AF的預(yù)測(cè)因子。

在高尿酸血癥和房顫之間可能存在性別差異。與男性相比，女性高尿酸血癥與心血管事件和死亡率的關(guān)系更為密切。Suzuki[9]等人在2012年報(bào)道，血清UA水平與就診的男性和女性患者的房顫患病率顯著相關(guān)，但將所知的心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整后，血清UA水平對(duì)房顫的影響在女性中仍然是獨(dú)立的，而在男性中則不是。最新的Kawasoe[3]等人研究表明血清UA基線水平越高，女性新發(fā)房顫的發(fā)生率越高，而男性則無(wú)明顯相關(guān)性。UA水平在女性患者中是發(fā)生AF的顯著預(yù)測(cè)因子（HR：1.20，P＜0.001）。盡管這種差異的機(jī)制尚不清楚，目前多考慮性激素。在女性患者中體內(nèi)雌激素誘導(dǎo)心房尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的增強(qiáng)，導(dǎo)致UA的再吸收更小，血清尿酸減少。

2 高尿酸血癥發(fā)生房顫的可能機(jī)制

2.1 炎癥

Gicquel[10]等人首先對(duì)其炎癥機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)闡述，研究表明，尿酸結(jié)晶通過(guò)激活巨噬細(xì)胞中含有NACHT、LRR和PYD的域蛋白3（NLRP3）炎癥小體的途徑，促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的增殖和分化。最新研究尿酸水平升高可上調(diào)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[11]，活化B細(xì)胞信號(hào)通路的核因子κB（NF-κB）增強(qiáng)子可被炎性細(xì)胞因子（如白介素-6、白介素-8、白介素-10和腫瘤壞死因子α）激活，通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積累，膠原蛋白大量產(chǎn)生，觸發(fā)纖維化重塑，破壞纖維束連續(xù)性，從而破壞心房傳導(dǎo)，從而促進(jìn)房顫。

2.2 氧化應(yīng)激

UA是黃嘌呤氧化還原酶（XOR）的產(chǎn)物。HUA可能是XOR活性上調(diào)或增加以及氧化應(yīng)激增加的一個(gè)標(biāo)志或結(jié)果。細(xì)胞內(nèi)UA激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）氧化酶，從而引發(fā)氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)心房電重構(gòu)，從而有利于折返機(jī)制，降低NO，縮短動(dòng)作電位（AP）平臺(tái)的持續(xù)時(shí)間，增加復(fù)極速度和心房纖顫。

2.3 激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS)

在臨床實(shí)驗(yàn)中，氯沙坦聯(lián)合降尿酸劑可降低房顫的發(fā)生，其機(jī)制可能與RAAS系統(tǒng)激活有關(guān)。UA通過(guò)刺激細(xì)胞增殖，上調(diào)血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素II受體的細(xì)胞表達(dá)，提高血管緊張素II受體水平，促進(jìn)RAAS系統(tǒng)的局部活化，而血管緊張素II具有致心律失常作用，其不僅與由蛋白激酶C（PKC），細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）和NF-κB途徑增強(qiáng)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)產(chǎn)生引起的AF相關(guān)，而且與由氧化應(yīng)激和炎癥引發(fā)的各種離子通道的變化有關(guān)。

2.4 尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體激活

最近認(rèn)為UA可能增加AF的易感性[12]。同時(shí)有研究報(bào)道通過(guò)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體誘導(dǎo)房顫的機(jī)制。UA通過(guò)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入心房細(xì)胞，并誘導(dǎo)kv1.5蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致kv1.5離子和通道/IKUR電流的活性增加，從而縮短易發(fā)生房顫的心房肌細(xì)胞的動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間。

3 控制尿酸水平是否可減少房顫的發(fā)生

高尿酸血癥作為幾種常見(jiàn)心血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)，目前已提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，而高尿酸血癥患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)可通過(guò)別嘌呤醇治療。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，用別嘌呤醇治療高尿酸血癥與改善內(nèi)皮功能[13]有關(guān)。高劑量別嘌呤醇可顯著降低60例冠心病患者的血管組織氧化應(yīng)激，改善血管/內(nèi)皮功能障礙。別嘌呤醇可降低腦鈉肽水平，是50例充血性心力衰竭患者預(yù)后的最佳替代指標(biāo)。一項(xiàng)觀察性研究報(bào)告稱別嘌呤醇可將痛風(fēng)患者因心力衰竭再次住院的風(fēng)險(xiǎn)降低約30%。同樣，一項(xiàng)藥物流行病學(xué)研究表明別嘌呤醇可將心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)降低20%[14]，這意味著別嘌呤醇除了降低尿酸水平外，還可提供心臟保護(hù)。

最近關(guān)于非布索坦與別嘌呤醇相比心血管安全性的研究，引起了美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的重視。CARES研究[15]共納入6000余例痛風(fēng)患者，隨機(jī)接受非布索坦或別嘌呤醇治療。研究結(jié)果顯示，雖然非布索坦相比別嘌呤醇未增加主要復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)（如心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和緊急血運(yùn)重建的不穩(wěn)定型心絞痛），但顯著增加心血管死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。即便如此，F(xiàn)DA指出，針對(duì)別嘌呤醇治療失敗或者不耐受的患者仍然可繼續(xù)非布索坦代替治療，但臨床醫(yī)生應(yīng)告知患者服用非布索坦的心血管風(fēng)險(xiǎn)。

4 總結(jié)

綜上所述，尿酸在房顫的發(fā)生發(fā)展中有一定的作用。針對(duì)沒(méi)有癥狀的高尿酸血癥患者應(yīng)該通過(guò)低嘌呤飲食和生活方式來(lái)解決。一項(xiàng)研究的觀察結(jié)果是，低水平和高水平的血清尿酸都會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)。最新一項(xiàng)的研究表明口服非布索坦可增加總死亡率。因此，我們需要進(jìn)一步的高質(zhì)量的臨床干預(yù)研究明確最佳血清UA水平以及各種降尿酸藥物的安全性，同時(shí)還需明確降尿酸治療是否適用于高尿酸血癥患者預(yù)防AF的新發(fā)。