預(yù)防女性復(fù)發(fā)性尿路感染研究進(jìn)展

張金棟，劉川

（重慶醫(yī)科大學(xué)附二院泌尿外科，重慶）

0 引言

復(fù)發(fā)性尿路感染定義是：在6個(gè)月時(shí)間內(nèi)發(fā)生≥2次感染或十二個(gè)月內(nèi)發(fā)生≥3次感染，并且至少兩周以上才恢復(fù)。由于女性尿道短，離陰道口、肛門近的生理特點(diǎn)，女性比男性更容易發(fā)生尿路感染，每三個(gè)婦女中就有一個(gè)在二十四歲前會(huì)經(jīng)歷臨床上顯著的尿路感染，而且近一半的婦女一生中至少會(huì)有一次尿路感染[2]。本文就細(xì)菌引起的女性復(fù)發(fā)性尿路感染，介紹了一些國(guó)內(nèi)外一些預(yù)防措施，減少尿路感染的復(fù)發(fā)，以便改善患者的生活質(zhì)量。

1 手術(shù)預(yù)防

解剖和生理變化是感染風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)來(lái)源。女性尿道到肛門的距離與發(fā)展泌尿生殖道感染的風(fēng)險(xiǎn)成反比[3]。手術(shù)預(yù)防主要目的是消除易感因素，針對(duì)于復(fù)雜的病例，經(jīng)長(zhǎng)期保守治療后無(wú)效的復(fù)發(fā)性尿路感染常與某種情況有關(guān)，如泌尿生殖系統(tǒng)的解剖或功能異常，或存在潛在疾病[4]。目前手術(shù)主要針對(duì)結(jié)石、腫瘤、尿道瘺，異物、高殘余尿，和神經(jīng)源性膀胱等疾病導(dǎo)致的尿路感染。而就女性單純細(xì)菌感染，通過(guò)行為習(xí)慣糾正后，依舊長(zhǎng)期反復(fù)出現(xiàn)尿路感染，細(xì)菌培養(yǎng)為大腸桿菌，是否可考慮出相應(yīng)手術(shù)治療，目前國(guó)內(nèi)外缺少相應(yīng)報(bào)道。

2 改變行為習(xí)慣

行為習(xí)慣是最安全也是最方便的一種方式用于預(yù)防復(fù)發(fā)性尿路感。以下行為：飲水或者液體攝入過(guò)少，長(zhǎng)期延遲排尿，長(zhǎng)期性交后延遲排尿，習(xí)慣性排便后以及沖洗后采取從肛門向尿道前的擦拭方式，穿著緊身的內(nèi)衣等，也增加了rUTI的風(fēng)險(xiǎn)[5]。可以通過(guò)宣教、咨詢等方式告知易感人群進(jìn)行糾正，盡管這些因素與泌尿系統(tǒng)感染的聯(lián)系并沒(méi)有在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。在婦女中，性行為與泌尿道感染有著密切的聯(lián)系，而孕婦尿路感染主要由糞便細(xì)菌引起，衛(wèi)生習(xí)慣和性行為在孕婦尿路感染中可能起到作用[6]。殺精劑的使用和性交頻率增多也增加了尿路感染風(fēng)險(xiǎn)[7]。

3 抗生素藥物預(yù)防

抗生素預(yù)防依舊被認(rèn)為是最有效的預(yù)防措施之一，臨床上常有小劑量抗生素抑菌治療以減少?gòu)?fù)發(fā)，已經(jīng)有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明這種方法的有效性[8]。

3.1 持續(xù)抗菌藥物預(yù)防

持續(xù)預(yù)防性使用抗菌藥物可預(yù)防尿路感染的反復(fù)發(fā)作。用藥方案包括：甲氧芐移磺胺甲惡唑（TMP/SMX）40～200 mg口服，每24小時(shí)或48小時(shí)1次.甲氧芐氨嘧啶100 mg口服，每24小時(shí)2次，頭孢氨芐125～250 mg口服，qd，頭孢克洛250 mg口服，每24小時(shí)1次，呋喃妥因50～100 mg口服，每24小時(shí)1次或磷霉素氨丁三醇3 g VI服，每10天1次，以上所有藥物療程為長(zhǎng)期服用3～6個(gè)月[9]。可以根據(jù)藥敏性、過(guò)敏性作出相應(yīng)選擇。老年人和體弱多病的患者反復(fù)服用UTI的長(zhǎng)期抗生素的益處和危害仍存在不確定性。對(duì)長(zhǎng)期復(fù)發(fā)性尿路感染的老年婦女開(kāi)長(zhǎng)期抗生素時(shí)，臨床醫(yī)生需要將尿路感染復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，尿和糞便抗生素耐藥性的潛在增加和一旦預(yù)防停止后藥效減低相關(guān)情況告知患者[10]。

3.2 間隙性抗生素預(yù)防

即根據(jù)以往尿路感染發(fā)作的經(jīng)驗(yàn)，在性生活、勞累、憋尿、久站、便秘、腹瀉、精神緊張等誘發(fā)因素后予1劑抗生素抑菌[8]，包括：TMP/SMX 40～200 mg VI服，環(huán)丙沙星125mg口服。頭孢氨芐250 mg VI服.諾氟沙星200mg口服.氧氟沙星100 mg口服或呋喃妥因50～100 mg口服或磷霉素氨丁三醇3g口服[9]。妊娠期孕婦復(fù)發(fā)性尿路感染預(yù)防：?jiǎn)蝿┝靠诜^孢氨芐（250毫克）或粗晶呋喃妥因（50毫克）可以起到較好的效果[11]。

4 非抗生素藥物預(yù)防

盡管抗生素的使用可以有效的預(yù)防和控制感染，但是有研究表明抗生素的耐藥性增加與抗生素的大量使用有直接關(guān)系[12]。

由于細(xì)菌的耐藥性和抗生素的副作用，抗生素使用必須在高水平證據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行權(quán)衡[13]。因此非抗生素預(yù)防復(fù)發(fā)性尿路感染也漸漸成了一個(gè)熱點(diǎn)。

4.1 雌激素預(yù)防

絕經(jīng)后婦女局部陰道使用雌激素，能夠增強(qiáng)粘膜抵抗能力以及調(diào)節(jié)陰道局部菌群，如促進(jìn)陰道乳酸桿菌等正常菌群的生長(zhǎng)，從而抑制其他病原菌生長(zhǎng)，從而降低復(fù)發(fā)性尿路感染幾率[5,14]。Pabich 等人從463名健康的絕經(jīng)后婦女的陰道生態(tài)特征研究中發(fā)現(xiàn)，在62%的婦女中存在陰道乳酸菌，在上一年接受激素替代治療的婦女中更為普遍，在39%的婦女中，陰道大腸桿菌和腸球菌各有一類，并且在有尿路感染史的婦女中更為常見(jiàn)。乳酸菌的大量生長(zhǎng)與大腸桿菌陰道定植頻率較低有關(guān)，受雌激素的影響[15]。因此使用雌激素預(yù)防復(fù)發(fā)性尿路感染，尤其是針對(duì)絕經(jīng)后婦女是比較有效的。Beerepoot等人研究發(fā)現(xiàn)陰道外用雌激素對(duì)預(yù)防尿路感染復(fù)發(fā)有較好的效果，但陰道刺激發(fā)生在6%到20%的女性，口服雌激素和乳酸桿菌預(yù)防并不能降低尿路感染復(fù)發(fā)率，外用雌激素是維持正常的陰道菌群在絕經(jīng)后的婦女的一種有效方法[16]。絕經(jīng)后反復(fù)泌尿系感染患者采用小劑量雌激素進(jìn)行預(yù)防性治療，可以有效改善患者臨床感染癥狀，減少抗生素的使用量，降低復(fù)發(fā)率，值得在臨床中應(yīng)用[17]。

4.2 免疫預(yù)防

歐姆-89（uv-vaxom）是以一種口服免疫制劑，是通過(guò)從18株大腸桿菌細(xì)菌提取物制備，具有良好的安全性。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，該藥物比安慰劑更有效，可以減少尿路感染的發(fā)作和抗生素的使用頻率，但目前尚未與預(yù)防性的抗菌藥物進(jìn)行比較。它通過(guò)口服，服用三個(gè)月的每日劑量，被歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)推薦用于婦女復(fù)發(fā)性泌尿道感染[18]。

ExPEC4V一個(gè)含四個(gè)大腸桿菌血清型的O抗原復(fù)合物疫苗,通過(guò)單次肌肉注射使用，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這種疫苗有良好的耐受性，并對(duì)疫苗的所有血清型產(chǎn)生功能性抗體反應(yīng)。第2階段研究已經(jīng)開(kāi)始，以確認(rèn)這些發(fā)現(xiàn)[19]。

Solco-Urovac?是一種腸道內(nèi)免疫制劑，上市后kochiashvili等人對(duì)115例患者研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)其中50例女性隨訪，其中46例復(fù)發(fā)性尿路感染明顯得到改善。藥物上市后臨床試驗(yàn)結(jié)果參照Georgian National Guideline[20]。

4.3 D-甘露糖

D-甘露糖在人體代謝中的重要作用，特別是在某些蛋白質(zhì)的糖基化，作用機(jī)制是抑制細(xì)菌粘附尿路上皮細(xì)胞。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中結(jié)果顯示：在6個(gè)月的預(yù)防，D-甘露糖預(yù)防尿路感染效果與呋喃妥因相同，并且具有更好的耐受性，副作用也相對(duì)較少、較輕。這項(xiàng)研究表明D-甘露糖可在選定的人口中可以作為有實(shí)際意義的一種有效的預(yù)防劑[21].Domenici等人研究使用D-甘露糖化合物每天兩次服用3天或者每天一次服用10天，明顯減少了復(fù)尿路感染復(fù)發(fā)[22]。D-甘露糖對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)性尿路感染安全、有效，但目前需要更多相關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)證據(jù)來(lái)確定D-甘露糖的具體劑量、使用方案。

4.4 蔓越莓

蔓越莓含有的一種原花色素A，保持依賴劑量能夠減少大腸桿菌P-菌毛對(duì)粘膜的粘附性，以往的研究表明，蔓越莓（越桔抑菌性）有助于降低女性下尿路感染的復(fù)發(fā)[23]。但是目前越來(lái)越多的研究表明，蔓越莓并沒(méi)有它所夸大的對(duì)尿路感染的預(yù)防效果，很多使用蔓越莓產(chǎn)品的宣傳，似乎都超出了現(xiàn)有的科學(xué)證據(jù)。Juthani Mehta等人的研究中的一個(gè)重要群體得出結(jié)論：蔓越莓產(chǎn)品不應(yīng)該作為醫(yī)學(xué)干預(yù)推薦為尿路感染的預(yù)防[24]。目前蔓越莓能否預(yù)防復(fù)發(fā)性尿路感染仍舊存在很大的爭(zhēng)議。

4.5 益生菌

益生菌越來(lái)越多地被用于治療和預(yù)防泌尿生殖道感染。然而,我們?nèi)狈?duì)泌尿生殖道感染有效性的重要評(píng)估。Abad CL等人從一個(gè)含有乳酸菌制劑的臨床試驗(yàn)中提取數(shù)據(jù)，以預(yù)防或治療泌尿生殖道感染，在25項(xiàng)研究中，有18項(xiàng)研究使用乳酸菌制劑治療或預(yù)防泌尿生殖道感染，得出結(jié)論：某些乳酸菌菌株如L. rhamnosus GR-1和L. reuteri對(duì)復(fù)發(fā)性泌尿生殖道感染的預(yù)防和治療是有希望的，尤其是復(fù)發(fā)性細(xì)菌性陰道病[25]。也有研究表明目前的相關(guān)臨床試驗(yàn)研究太少，使用益生菌不排除能預(yù)防婦女復(fù)發(fā)性尿路感染[26]。還有觀點(diǎn)認(rèn)為雖然需要更多的研究，益生菌應(yīng)該被認(rèn)為是一種安全有效的抗生素替代品[27]。

4.6 維生素C

維生素C可減少尿亞硝酸鹽活性氮氧化物，可能有抑菌作用，也有改善免疫系統(tǒng)功能的作用，有相關(guān)病例對(duì)照研究能證明膳食維生素C的攝入量與降低女性尿路染的發(fā)病率。有研究表明750mg維生素C，每天三次連續(xù)20 d對(duì)預(yù)防尿路感染是有效的[28]。因此也可考慮作為一種安全的方式用于預(yù)防女性復(fù)發(fā)性尿路感染。

4.7 維生素D

維生素D缺乏與復(fù)發(fā)性尿路感染的機(jī)制尚不清楚。但是維生素D能夠刺激抗菌肽的產(chǎn)生，比如固有免疫物抗菌肽LL-37，而也有報(bào)道血清中低水平的25（OH）維生素D，容易產(chǎn)生復(fù)發(fā)性尿路感染。維生素D的缺乏與絕經(jīng)前女性復(fù)發(fā)性尿路感染相關(guān)[29]。

5 替代方法

5.1 透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素

膀胱灌注透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素加強(qiáng)膀胱GAG（氨基多糖）層，增強(qiáng)固有免疫，從而防止rUTI。Oriana Ciani等人回顧研究了273位患有復(fù)發(fā)性尿路感染的成年女性，研究發(fā)現(xiàn)與目前ruit規(guī)范管理相比，膀胱灌注聯(lián)合HA + CS能夠減少細(xì)菌學(xué)證實(shí)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[30]。也有研究在絕經(jīng)后婦女中，口服聯(lián)合使用HA、CS、姜黃素和槲皮素對(duì)預(yù)防反復(fù)尿路感染是有效的，尤其是聯(lián)合經(jīng)陰道雌激素治療[31]。

5.2 抗菌肽

抗菌肽（AMPS）是由人體固有免疫分泌的一種抗菌活性物質(zhì)，前面講到的維生素D就是通過(guò)刺激產(chǎn)生抗菌肽，從而達(dá)到預(yù)防復(fù)發(fā)性尿路感染的目的。AMPS還可以對(duì)抗細(xì)菌，真菌，寄生蟲(chóng)，病毒，甚至癌細(xì)胞。但最近有研究強(qiáng)調(diào)抗菌肽在保護(hù)尿路免受感染方面的重要性，核糖核酸酶7（RNase 7）是一種促進(jìn)尿路無(wú)菌性很強(qiáng)的抗菌肽，核糖核酸酶7（RNase 7）是一種具有廣譜抗菌活性的上皮源分泌肽，由腎集合小管中的閏細(xì)胞表達(dá)，在尿中存在足以殺死基線水平的細(xì)菌，尤其是在細(xì)菌低濃度時(shí)通過(guò)破壞微生物膜從而殺死細(xì)菌[32,33]。有研究報(bào)道RNase 7在細(xì)菌處于微摩爾濃度時(shí)，仍然具有抗菌活性。因此可以通過(guò)提高核糖核酸酶7（RNase 7）在尿液中的表達(dá)，就可以使尿液中無(wú)細(xì)菌，或者細(xì)菌濃度極低，從而預(yù)防復(fù)發(fā)性尿路感染。

綜上所述，目前針對(duì)女性復(fù)發(fā)性尿路感染的預(yù)防，效果最好且被大家所公認(rèn)的依舊是抗生素預(yù)防，對(duì)所有復(fù)發(fā)性尿路感染女性均有較好的效果，但是抗生素會(huì)造成耐藥菌的增加，增加耐藥性。因此才有了非抗生素預(yù)防，以及替代方法的產(chǎn)生。非抗生素預(yù)防方式中雌激素、免疫預(yù)防、蔓越莓、維生素D等方式為女性復(fù)發(fā)性尿路感染病人提供新的希望，特別是對(duì)絕經(jīng)后女性、免疫力地下的病人，但是不同的使用人群具體使用劑量，使用方法有待進(jìn)一步明確。而抗菌肽、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素這些替代療法則有待我們進(jìn)一步去研究從而替代抗生素，能發(fā)揮抗生素的效應(yīng)，同時(shí)耐受時(shí)間較長(zhǎng)，不會(huì)產(chǎn)生抗生素帶來(lái)的生物學(xué)效應(yīng)。當(dāng)然一些健康生活習(xí)慣也可以對(duì)復(fù)發(fā)性尿路感染的預(yù)防起到良好的作用，能否通過(guò)手術(shù)方式來(lái)改善也需要進(jìn)一步綜合評(píng)估。