節段性骨缺損的外科重建治療進展

鐘鴻志，梁凱路

（重慶醫科大學附屬第二醫院骨科，重慶）

0 引言

骨缺損是骨科臨床常見的難治性病癥之一，其主要原因可歸納為感染、腫瘤、創傷以及各種先天性疾病等。1986年Schmitz等[1]將缺損長度大于長骨直徑1.5倍且無法自然愈合的最小尺寸骨缺損定義為臨界骨缺損（critical size defects, CSDs），據此諸多學者將超過長骨直徑1.5倍的骨缺損稱為大段骨缺損。節段性骨缺損的修復和功能重建一直是骨科領域的難題和研究熱點。傳統的自體或異體骨移植、人工骨移植、誘導膜技術、骨牽引技術雖已在臨床上取得較好療效，但都存在各自的局限性，而骨組織工程技術的蓬勃發展，有望成為較理想的骨缺損修復方法。本文就節段性骨缺損的修復方法及研究進展綜述如下。

1 骨移植

1.1 自體骨移植

自體骨移植由于其具有生物相容性好、成骨能力強、骨誘導活性高等優點，是目前臨床最常用的治療骨缺損的材料，被認為是臨床骨缺損治療的金標準。自體骨的供體部位主要包括髂骨、腓骨。單純取自體髂骨植骨在較小骨缺損中能取得較好臨床療效，但修復大塊骨缺損時，容易因缺血引起骨吸收及再塑型困難而導致植骨失敗。隨著骨移植領域的不斷探索發展，自體腓骨移植也有多種形式，如：①吻合血管自體腓骨移植；②腓骨皮瓣移植；③腓骨帶肌蒂移植等。由于腓骨具有良好的曲率、足夠的長度、較高的骨質密度和充足的血供等有點，移植后不必經過傳統的非血管化骨移植的爬行替代過程，能夠較快地愈合，在應力刺激下逐漸肥厚并足以承擔生理負荷，成為大段骨缺損的主要修復方法[2]。

近年來，鉸刀-沖洗-吸引器（reamer irrigator aspirator）越來越多的應用于臨床骨移植技術中。與髂骨移植相比19.37%的并發癥相比[3]，RIA骨移植的主要優點是移植物數量充足，供體部位發病率低（約6%）[4,5]。Stafford等[6]報道了利用股骨RIA骨移植聯合誘導膜技術治療27例平均缺損大小5.8cm的節段性骨不連并在術后1年獲得了臨床90%的愈合率。RIA因其包含了能夠合成骨的多能干細胞和更高水平的生長因子水平，使用RIA植骨有望成為骨移植獲取的新黃金標準。

自體骨移植雖廣泛運用于臨床修復骨缺損，但是其仍存在一定的局限性：可供骨源有限，額外增加手術創傷和手術時間，移植骨的形態、大小等方面不易滿足要求，取骨區常出現感染、疼痛等并發癥[7]，進一步探索出更加合適的骨移植替代物成為臨床發展的趨勢。

1.2 同種異體骨移植

受自體骨供區有限及其并發癥的影響，隨著骨庫概念的提出及建立，同種異體骨移植的臨床應用日益增多[8]。由于處理工序的多樣性，同種異體移植物的性質可以有很大的差異。一般來說，根據制備過程的不同，同種異體骨移植物可分為新鮮型、新鮮冷凍型、凍干型和脫礦型。由于新鮮移植物具有更多的活的軟骨細胞和更大的軟骨下結構支持，新鮮的同種異體骨更適用于骨軟骨修復。新鮮冷凍的同種異體骨因其更容易獲得，長用于需要結構剛性的下肢骨缺損修復。凍干型和脫礦型同種異體骨來源豐富，但因其缺乏足夠的骨誘導因子，常用于修復血供相對充足的區域[9]。

同種異體骨來源相對豐富，其結構盂自體骨類似且無供區限制，大塊的同種異體骨在提供力學穩定性的同時也可作為良好的骨傳導材料[9]。但同時也存在潛在疾病傳播風險、引起宿主免疫排除及植入后容易吸收，愈合緩慢等不足。針對這些問題，如何進一步制備及保存性能更優的同種異體骨以及聯合使用骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein, BMP）、間充質干細胞（mesenchymal stem cell）等具有骨誘導活性的生長因子仍有待更深層次的研究與探索。

1.3 人工骨

人工骨按其構成成分可大致分為：以金屬或陶瓷為主的無機骨材料，通過化學聚合交聯而成的高分子有機骨材料及復合骨材料等[10]。理想的骨移植替代物應具有與骨組織近似的結構，且有良好的骨傳導性、骨誘導性、生物相容性及可吸收性。目前臨床應用的人工骨大多不能完全滿足上述特征。

磷酸鈣骨水泥人工骨（calcium phosphate cement，CPC）是一類以各種磷酸鈣鹽為主要成份的無機材料。在生理條件下具有自固化能力、降解活性及成骨活性。郎志剛等[11]對98例慢性骨髓炎患者隨機使用載萬古霉素磷酸鈣骨水泥治療，總體有效率93.9%，明顯高于對照組。CPC 作為一類新型非陶瓷型羥基磷灰石類可在室溫下自行固化轉變成含大量微孔結構的羥基磷灰石晶體，其操作簡便可任意塑形，攜載藥物，持續殺菌，且對周圍組織無損傷，是理想的藥物載體。生物活性陶瓷人工骨包括羥基磷灰石（hydroxyapatite, HA）、磷酸三鈣（tricalcium phosphate，TCP）及生物活性玻璃。因其有優良的骨傳導性和生物相容性，可在骨缺損修復中起臨時支架作用，從而促進骨組織的再生。納米人工骨是利用最新的納米技術制造的結構與自體骨相似的新型骨替代材料，其三維多孔結構有利于骨組織的長入，是臨床修復骨缺損的理想材料。金光輝等[12]將納米技術與3D打印技術相結合，構建出納米羥基磷灰石與聚己內酯聚合物，應用于兔的骨缺損模型并取得良好療效。

2 誘導模技術（Masquelet technique）

Masquelet等提出的誘導膜技術是基于感染控制和誘導膜形成的治療節段性骨缺損的2階段手術方式。一階段為徹底清創并固定骨折斷端后在骨缺損區植入骨水泥防止周圍軟組織嵌入并形成誘導膜，二階段取出骨水泥并在誘導膜內行自體或異體骨移植填充骨缺損區[13]。

Masquelet等[13,14]報道了35例節段性缺損患者，缺損長度為4-25厘米，無一例感染復發，平均4月可在X線觀察骨痂生長，無一例出現骨痂吸收。平均負重時間為8.5個月。作者發現，骨愈合的速度與使用誘導膜和外固定治療的患者骨缺損的長度無關。誘導膜可阻止移植骨的再吸收，有利于移植骨的再血管化和皮質化。Giannoudis等[15]報道了應用該技術治療43例骨缺損患者，整體愈合率達93%，平均愈合時間為每厘米1.24個月。該技術具有操作相對簡單，能較好控制感染，骨折愈合率高且愈合時間不受缺損長度的影響等優點，逐漸被臨床醫生青睞，且其治療骨缺損的有效性及安全性被后續多項研究所證實[16-19]。但誘導膜技術中部分步驟仍存在爭議，如填充物的最佳選擇，是否在骨水泥中添加抗生素，誘導膜的生物學作用及最佳的二期手術時間，植骨及骨替代物的臨床應用等，仍需更多臨床研究加以證實。此外，如何快速皮質化是Masquelet技術獲得骨愈合后需要解決的問題。何加速后期皮質化進行，盡可能早的去除輔助固定是第二階段值得進行一步研究的問題。

3 牽拉成骨技術（Ilizarov technique）

牽拉成骨技術由前蘇聯Ilizarov教授首先提出，現已廣泛應用于骨科畸形矯正、患肢延遲及骨缺損修復等領域。該技術以張力-應力法則為基本生物原理，通過緩慢而持續的機械牽拉作用激活組織細胞的再生活性并維持其活躍生長[20]。2011年，Liodakis等[21]人在一項研究中比較了39例采用Ilizarov技術治療創傷性脛骨骨缺損病例，骨折愈合率達90%，認為該方法治療骨缺損療效確切，值得推廣。Giannoudis等應用鉆石理念對治療64例下肢骨缺損病例，術后隨訪12月，所有患者均無疼痛且恢復日常負重行走[22,23]。

雖然Ilizarov具有療效確切，不需過多的剝離組織，創傷小，可通過個性化設置及主動調試消除剪切應力，促進骨折愈合等優點。但其同樣存在外固定支架笨重，易發釘道感染，治療時間長，需患者較高依從性等缺陷[24]。應用Ilizarov技術聯合其他治療方式縮短治療時間，嘗試使用新的外固定裝置是完善Ilizarov技術未來發展的方向。

4 骨組織工程

近年來，隨著分子生物學研究的深入及組織工程學的迅速發展，為骨缺損的修復重建提供了一條新的途徑。是將成骨細胞作為種子細胞，種植到可降解并且具有良好生物相容性的支架材料上，然后將復合物移植進體內或者繼續體外培養，成骨細胞經過增殖、分化等過程，形成成熟骨組織；同時，支架材料被逐漸降解，從而達到治療骨缺損的目的[25]。利用此方法不僅可生產出受體需求的大量骨組織，同時還克服了供區損傷風險及移植免疫排斥反應等缺點，是理想的骨修復材料。種子細胞、支架材料、成骨因子三大因素骨是組織工程的關鍵所在[26]。

理想的骨組織工程種子細胞應具備如下特點：（1）細胞來源可靠，取材方便，對機體損傷小；（2）在體外培養體系中具有較強的增殖傳代能力，生物活性好，能夠在較短時間內得到較多數量并易定向分化為成骨細胞；（3）植入機體后能適應受區環境，保持高質量成骨活性，且遠期效果良好；（4）生物毒性低，免疫活性低，組織相容性好[27]。支架材料為種子細胞的吸附、增殖分化及移植提供框架，是骨組織工程技術重要要素之一，良好的支架可在降解過程中均勻分布應力，呈遞生物活性物質并促進成骨及血管形成[27]。目前，這些材料和技術仍處于研究和開發的階段，更需更多的循證醫學證據驗證其臨床安全性及有效性。此外，如何擇合適的種子細胞并對其進行基因修飾。構建復合支架材料，使其既具有良好的表面活性和三維立體結構，能特異性調控種子細胞的黏附、增殖、定向分化，又能有效控制特定生長因子的釋放是骨組織工程技術修復骨缺損的研究熱點。

5 小結與展望

節段性骨缺損的修復重建一直是骨科臨床面對的難治性疾病。傳統的骨移植治療具有一定的臨床效果，但同時又有供區有限且植骨易吸收等諸多限制。各種人工骨和自體骨相比雖有一定的不足和缺陷，但其同樣具有應用范圍廣，無供區限制等優點，臨床療效滿意。誘導膜技術與Ilizarov牽拉成骨技術各有優劣，可適用于不同類型骨缺損的治療。利用組織工程技術與3D打印技術相結合研制出的組織化人工骨有類似骨組織結構且有一定骨傳導性和誘導性，是臨床理想的修復材料之一。將來骨缺損的外科修復重建研究重點將是如何利用骨組織工程學不斷的研制各種理想骨材料并將各項修復技術聯合使用，仍需更多循證醫學證據支持及更加深入的臨床探索。