腸道菌群失調與腸易激綜合征

馮晨晨，賀琪，時永全

（1.西安醫學院，陜西 西安；2.第四軍醫大學西京消化病醫院，腫瘤生物學國家重點實驗室，陜西 西安）

0 引言

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種以反復發作地腹痛，與排便相關或伴隨排便習慣改變為主要表現的功能性疾病?；诎Y狀評估和羅馬Ⅳ標準為診斷依據，IBS進一步分為四種亞型：腹瀉型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）及不定型（IBS-U）[1]。IBS發病機制尚不清楚，目前認為與飲食、腸道微生態、腸道低度炎癥、腦-腸軸功能紊亂等因素相關。腸道菌群失調在IBS發病機制中發揮重要作用，可能通過影響腸道屏障、腸粘膜免疫系統、腦-腸軸等多重機制參與IBS發生發展[2]。本文將對腸道菌群失調對IBS病理生理機制的影響進行簡要綜述。

1 腸道菌群

人類腸道微生物群是一個龐大且復雜的系統，包括細菌、真菌、古細菌、病毒等數以百萬的微生物，其中腸道菌群是腸道微生物群中最重要的組成部分。嬰兒出生后，微生物如擬桿菌、副擬桿菌、梭狀桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌和普拉梭菌等共生菌通過呼吸、母乳等途徑進入人體腸道并定植，為腸道健康微生物群奠定了基礎。研究發現腸道微生物群在個體中存在差異，不同國家間腸道微生物組成也有所差別。腸道菌群在人體生理過程中發揮及其重要的作用，負責參與宿主新陳代謝、營養吸收、免疫調節等。近年來，越來越多證據表明腸道菌群失調參與肥胖癥、糖尿病、腫瘤等人體各系統疾病的發生發展[3-5]。

2 腸道菌群失調與IBS

2.1 腸道菌群失調

腸道菌群失調被認為是腸道微生物多樣性和豐度的改變。當腸道微生物內穩態發生改變時，腸道中共生菌如各種乳酸桿菌、雙歧桿菌等豐度下降，機會性或致病性菌屬如腸桿菌屬和擬桿菌屬豐度升高，進而可能導致腸道粘膜發生低度炎癥，腸道通透性增加，導致機會性感染[6]。IBS 患者腸道微生態的組成與健康人群相比存在明顯差異。在一項橫斷面病例對照研究中，對來自1792名患有IBD和IBS的人群的糞便樣本進行16S rRNA基因測序，并將物種水平和菌株水平與細菌生長速率、代謝功能、抗藥性和細菌毒力相結合后分析確認與IBD或IBS相關的關鍵細菌種類。結果表明，與建康對照組相比，IBS患者中腸道微生物群組成發生較大變化，包括產生丁酸的菌群數量減少和放線菌屬、鏈球菌屬和藍藻屬菌群數量增加，但IBS各亞型間腸道微生物沒有顯著差異[7]。IBS及亞型IBS糞便菌群種類變化仍存在爭議，可能與實驗方法，病例數量相關。Pozuelo等人利用16S rRNA調查了113名IBS患者和66名健康對照者的糞便微生物群，結果表明IBS患者中，微生物多樣性顯著降低與產生丁酸的細菌的相對豐度降低相關，特別是在IBS-D和IBS-M[8]。

2.2 腸道屏障受損

腸道屏障是機體免受腸道內有害物質如細菌和毒素侵害的重要保護屏障，腸道菌群失調后可能破壞腸上皮屏障。IBS-D患者主要表現為腸道通透性的增加。在無菌小鼠中移植健康對照者或IBS-D糞便微生物群，并監測移植后小鼠的腸道功能和行為。結果發現，移植IBS-D糞便微生物群的小鼠與接受健康對照者糞便微生物群的小鼠相似的微生物組成。然而，接受IBS-D糞便微生物群的小鼠表現出更快的胃腸道轉運、腸道屏障功能障礙、先天性免疫激活和焦慮樣行為[9]。Han等人用鼠李糖預處理人結腸組織后向結腸中注射IBS-D及健康對照者糞便上清液以觀察腸道上皮屏障的變化，結果表明，鼠李糖預處理后IBS-D結腸組織中保留的右旋糖酐含量明顯高于未用鼠李糖預處理組[10]。短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）是結腸細胞的主要代謝產物，在維持腸道屏障功能方面發揮重要作用。已有研究發現IBS患者糞便SCFAs水平降低[11,12]。

2.3 腸道免疫機制紊亂

IBS患者的低度炎癥可能是先天性和適應性免疫反應的異常激活所致。IBD腸粘膜中發現炎癥細胞如肥大細胞、巨噬細胞的浸潤[13]。Toll樣受體（Toll like receptors ，TLRs）是先天性免疫系統的重要組成部分，在IBS患者腸道粘膜免疫反應中處于核心地位。在小腸及結腸上皮細胞中均發現TLRs表達，TLRs與腸道微生物之間的相互作用有助于維持腸上皮屏障的完整性和穩態[14]。Shukla等人檢測了47例IBS患者和25例健康對照者結腸組織中TLRs和細胞因子的表達情況，IBS患者結腸組織中TLR4和TLR5、IL-6、CXCL-11、CXCR-3的mRNA表達水平明顯高于健康對照者，并且IBS-C患者糞便中乳酸桿菌和雙歧桿菌豐度與IL-10相關，而IBS-D患者糞便中革蘭陽性菌和革蘭陰性菌與CXCL-11相關[15]。腸道中的細菌成分，如鞭毛蛋白和脂多糖可以作為TLRs配體。在IBS患者中觀察到血清中特定鞭毛蛋白和脂多糖抗體水平升高，TLR4和TLR5表達增加[16]。Sundin等人發現感染后IBS（PI-IBS）患者腸黏膜固有層淋巴細胞數量及CD8+、CD45RA+上皮內淋巴細胞比例與黏膜微生物多樣性呈負相關[17]。

2.4 腦-腸軸異常

腦-腸軸異常是IBS發生的又一重要病理機制。近年來，越來越多證據表明微生物在調節大腦功能和行為方面起著重要作用，微生物-腸-腦軸是一種雙向溝通途徑，使腸道微生物與大腦以及大腦與腸道進行交流[18-20]。Sudo等人發現在束縛應激反應中，無菌小鼠血清中ACTH和皮質酮明顯高于無特定病原體小鼠，而幼兒雙歧桿菌重建無特定病原體小鼠后減輕了下丘腦-垂體-腎上腺的應激反應[21]。一項研究采用驗證問卷方法對48例IBS患者進行心理和臨床變量評估，并分析IBS患者糞便微生物多樣性及菌群豐度變化。結果發現有31名患者（65%）表現出較高的心理壓力，22名患者（31%）存在焦慮，10名患者（21%）存在抑郁。微生物β多樣性與痛苦和抑郁顯著相關。抑郁癥與毛螺旋菌科呈負相關。超過痛苦、焦慮、抑郁和壓力感知閾值的患者變形菌門細菌豐度較高。另一項研究觀察了29例IBS患者和23例健康對照者在行為、糞便微生物群落和腦圖像的差別。梭狀芽胞桿菌、擬桿菌與感覺整合區域，如丘腦，基底神經節（尾狀核殼狀核，蒼白球，伏隔核）和中央前回上部（運動皮層）存在相關性，在前腦島和腹側前額葉區域也發現了類似的現象[23]。腸道微生物產生的色氨酸代謝產物如犬尿氨酸、色胺和吲哚，在腸道菌群和中樞神經系統之間也發揮重要作用[24]。

3 展望

IBS的發生發展涉及多種復雜的病理生理機制，許多研究關注腸道菌群在IBS中的調節作用，并相繼開展糞菌移植、補充益生菌等IBS治療策略。高通量基因測序技術的提高使我們認識更多的腸道菌群，但腸道菌群如何參與疾病的發生仍不清楚。雖然從這些探索中獲得了許多新的見解，但對腸道微生物群在人類健康和疾病中的研究仍然充滿了挑戰。