外陰硬化性苔蘚診療進展

劉懋毓，常淑芳

（重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶）

0 引言

外陰硬化性苔蘚（Vulvar lichen sclerosus）是以外陰萎縮、皮膚色素減退及劇烈瘙癢為典型特征的慢性炎性皮膚疾病。既往又被稱為“硬化萎縮型苔蘚”，“外陰萎縮性營養不良”。隨著研究的發現并非所有病理學呈現“萎縮”特點，1989年國際外陰陰道疾病研究學組（ISSVD）將其更名為“硬化性苔蘚”并沿用至今。

1 流行病學

據統計，該疾病在女性中的發病率為1/1000-1/300，可發生于各年齡段，發病高峰為青春期和絕經后期，其中青春期約占總發病人數的7-15%[1]。多數患者因外反復陰瘙癢而就診，少數患者可無典型臨床癥狀而未被發現，體征不明顯的患者亦存在漏診可能。因此，對真實發病率的統計較為困難，預計高于現有的數據水平。

2 病因

外陰硬化性苔蘚病因較復雜，尚未研究清楚，可能與遺傳、免疫、內分泌、感染等多種因素相關。

2.1 遺傳

V Sherman等[2]通過對1052名確診外陰硬化性苔蘚的女性進行調查，發現其中126名（12%）患者有家族史。MARREN, P.等[3]從免疫遺傳學方面進行研究，發現外陰硬化性苔蘚與HLAⅡ類抗原DQ7有顯著相關性。Gambichler, T.等[4]人從表觀遺傳學角度探索，發現外陰硬化性苔蘚與異檸檬酸脫氫酶的表達改變和異常的羥甲基化有關。由此可知，外陰硬化性苔蘚的發病與遺傳密切相關。

2.2 免疫

在外陰硬化性苔蘚的患者中，可檢測到細胞外基質蛋白1（ECM1）[5]和BP180抗原[6]的自身抗體的表達，表明其發生涉及體液免疫。此外，細胞免疫也參與其中，Terlou, A.等[7]發現，在外陰硬化性苔蘚患者中，Th1特異性細胞因子水平升高，T細胞浸潤密集，Bic/Mir-155表達增強[7]。Cooper S M等[8]通過病例對照研究，發現外陰硬化性苔蘚患者自身免疫性疾病發病率較正常組明顯增加，包括甲狀腺、斑禿、惡性貧血、硬斑病等，證實了外陰硬化性苔蘚的發病與自身免疫相關。

2.3 內分泌

外陰硬化性苔蘚發病高峰為青春期及絕經后期，這兩個時期均存在雌激素水平低下特點，據此推測該疾病的發生可能與性激素水平存在一定關系。此外，病例對照研究表明，家族糖尿病史[9]、使用抗雄激素作用的口服避孕藥物[10]均為外陰硬化性苔蘚發病危險因素，表明機體內分泌狀態可能影響疾病的發生。

2.4 創傷

有調查顯示，在有陰道分娩病史的患者中，外陰硬化性苔蘚的發病率明顯高于未生育者，分娩會陰局部損傷可能與其發病相關[11]。此外，病例對照研究表明，有盆腔手術史的患者，雖然未直接造成外陰的損傷，其同樣為其發病的危險因素之一[9]。

2.5 感染

Kirkpatrick等[12]納入186篇文獻進行系統回顧，發現外陰硬化性苔蘚的患者中存在不同比例的伯氏疏螺旋體（B.burgdorferi）、EBV、HCV和人乳頭狀瘤病毒（HPV）的原發感染，提示該疾病的發生可能與感染存在聯系，但目前尚無足夠的證據表明感染是外陰硬化性苔蘚發病的誘因。

2.6 其他

飲食習慣、情緒狀態、局部摩擦、長期慢性炎癥刺激等均可能與外陰硬化性苔蘚發病及病情進展相關。

3 臨床表現

3.1 癥狀

外陰硬化性苔蘚典型臨床表現為劇烈瘙癢，夜間瘙癢往往更為顯著，可嚴重影響睡眠質量，反復搔抓后可出現皮膚破潰、皸裂，導致外陰疼痛不適。外陰結構萎縮者可引起性交疼痛、性交困難。病變累及泌尿系統可有尿痛、尿不盡感，累及肛周可導致便秘、肛裂等。部分患者可無明顯癥狀，僅表現為外陰大體結構改變。

3.2 體征

外陰硬化性苔蘚早期病變可觀察到皮膚色素減退，散在象牙白多角形小丘疹，中心可見角質栓，丘疹融合后成片形成紫癜狀。病變進一步發展可出現外陰皮膚呈白色，皮膚變薄皺縮如煙卷紙，彈性減退伴有皮膚皸裂，大陰唇、小陰唇萎縮，陰蒂結構消失，陰道口縮窄。若累及肛周可出現典型“8”字型。

4 診斷

外陰硬化性苔蘚可根據癥狀、體征來初步診斷，其他輔助檢查方法包括陰道鏡、皮膚鏡等，確診需進行病理組織活檢。

陰道鏡檢查通過圖像放大，可以更好的觀察病灶的分布、形態、色澤等。還可以使用3%-5%冰醋酸局部涂抹或外敷于外陰部位，停留大約5分鐘后，觀察外陰皮膚顏色變化，判斷是否存在醋酸白上皮，可在典型皮膚色素減退、醋酸白、潰瘍周邊組織等部位進行活檢，這對于疾病的活檢取材及鑒別診斷具有指導意義。

皮膚鏡通過光學放大原理，借助偏振或浸潤的方法，可反映皮膚表皮、真皮乳頭層顏色和結構特點。外陰硬化萎縮性苔蘚常見的皮膚鏡特征為不規則分布的白色無結構區，灰藍色小球、粉刺樣開口，點、線狀及樹枝狀血管等[13]。此方法可用于疾病的輔助診斷、鑒別診斷及療效評估[14]。

病理活檢是診斷的金標準。其典型病理學特征為表皮過度角化、萎縮，黑色素細胞減少，基底層細胞水腫，上皮腳變鈍，真皮乳頭消失，真皮層內膠原纖維均一化，伴有潛在的帶狀淋巴組織細胞炎性浸潤。但臨床工作中，并非所有病理取材都符合典型病理特征，特殊情況需結合臨床進一步判斷[15]。

5 治療

臨床或病理確診為外陰硬化性苔蘚的患者，包括無明顯外陰瘙癢者，均需接受治療[14]。目前治療方案較多，包括藥物治療、手術治療、物理治療等方法，但尚無治愈方法。治療目標為緩解瘙癢癥狀、改善皮膚條件，延緩疾病的進展。

5.1 一般治療

一般治療包括保持外陰清潔，使用清水清洗外陰，減少堿性或刺激性洗液的使用，避免穿著不透氣內衣。飲食上少食辛辣食物，避免接觸過敏源。對瘙癢影響睡眠者，可適當使用鎮靜、安眠藥物。加強疾病宣教，增加患者對疾病的認知，可在一定程度上緩解患者的緊張、焦慮情緒。

5.2 藥物治療

5.2.1 糖皮質激素（Topical Corticosteroids，TCS）

糖皮質激素控制具有局部瘙癢、抗炎及抗過敏作用，可以抑制結締組織細胞增生，穩定細胞內溶酶體膜，防止細胞內溶酶體酶釋放組織而引起組織損傷，是治療外陰硬化性苔蘚的一線藥物，可以有效的控制瘙癢癥狀，改善體征。常用的包括超強效類固醇藥物丙酸氯倍他索，強效類固醇藥物糠酸莫米松、曲安奈德等。初始治療的目標為控制癥狀、改善體征，推薦局部使用超強效[16]或強效糖皮質激素[17]，通常治療時間3個月。目前暫無統一的用藥方案，可根據癥狀和體征選擇每日一次或兩次，也可采取逐漸減量的方式，首月每日一次，次月減量為隔日一次，第三個月繼續減量至一周兩次，后者多用于兒童，以避免糖皮質激素引起的皮膚萎縮[18]。若在用藥減量過程中，出現癥狀加重，需再次增加用藥頻率直到癥狀控制。研究表明，50%～70%的患者在使用糖皮質激素初始治療3個月后，可達到癥狀完全緩解，20%的患者可達到皮膚病灶消退[19]。在癥狀和體征改善后，需要繼續使用強效糖皮質激素每周兩次維持治療，以防止疾病的復發。有學者將丙酸氯倍他索與糠酸莫米松進行維持治療的療效對比，經過長達1年的觀察，發現兩者在有效性、安全性上無明顯差異[20]。Bradford等人對129名患者進行糖皮質激素維持治療，平均觀察6.2年，僅有8例出現皮炎，1例患者出現外陰萎縮，8名出現白色念珠菌感染，在減少糖皮質激素用量或使用抗真菌藥物后均很快好轉，表明了其長期使用的安全性[21]。

5.2.2 局部鈣調磷酸酶抑制劑（Topical Calcineurin Inhibitors，TCIs）

局部鈣調磷酸酶抑制劑如：他克莫司、吡美莫司等，具有顯著的抗炎活性、免疫調節作用和較低的全身免疫抑制潛能，作為治療外陰硬化性苔蘚的二線方案，對于瘙癢、外陰灼燒感等癥狀的緩解起到一定作用。一項多中心臨床實驗納入84名患者，采取他克莫司一天兩次局部涂抹方式進行治療，在用藥初期部分患者出現短暫的灼傷，隨著用藥時間的延長，癥狀自行好轉。治療24周后，43%的患者癥狀完全消失，34%的患者癥狀得到緩解，生殖器皰疹和外陰陰道念珠菌病等感染發生率為2%，表明了其使用的有效性和安全性[22]。Funaro等學者[23]進行他克莫司和丙酸氯倍他索療效的隨機對照實驗，結果顯示丙酸氯倍他索組的患者癥狀和體征改善率較高。雖然他克莫司治療效果不如糖皮質激素，但對于糖皮質激素不能耐受或無效的患者，可以考慮使用此方案。癥狀和體征改善后，仍需繼續使用來進行維持治療。長期用藥是否導致局部免疫抑制，增加惡性腫瘤風險，目前存在爭議[24]，需進行長期隨訪研究來尋找證據。

5.2.3 維A酸

盡管有研究表明局部或全身性類視黃醇可以改善癥狀和體征[25]，但并未廣泛用于外陰硬化性苔蘚的治療，可能與其副作用例如：光過敏、粘膜干燥等，以及嚴重的致畸性有關。

5.2.4 局部性激素

隨機對照試驗將睪酮與潤滑膏的療效進行了對比，結果表明局部激素的使用并沒有優于潤滑膏[26]，使用局部睪酮的維持治療，與安慰劑相比，睪酮反而加重癥狀和體征[27]，且長期使用睪酮可能出現男性化等問題。因此，已不再推薦使用性激素治療。

5.3 物理治療

5.3.1 聚焦超聲治療

有研究表明，外陰硬化性苔蘚是繼發于真皮層微血管病變的一種退行性病變，聚焦超聲治療通過將超聲波聚焦到病變的真皮層，利用熱效應、空化效應、聲化學效應等，破壞神經末梢，打破對于搔抓-瘙癢的惡性循環，同時可以提高局部微血管內皮細胞的通透性，促進血管生成，改善毛細血管和神經末梢的營養狀況，改變組織生長的局部微環境，促進組織再生，從而逐步達到緩解瘙癢癥狀，改善外陰皮膚條件的目的[28]。Wu等[29]使用聚焦超聲對136名患者進行治療及隨訪，術后10名患者出現局部淺II°燒傷，使用燒傷膏后均好轉，無嚴重并發癥發生，隨訪12-60月，其中68名患者癥狀完全消失，59名患者癥狀明顯好轉，有效率達93.38%，9名患者無明顯改善，對其中7人進行再次治療，癥狀和體征均得到改善。Ye等[30]人對950名患者進行聚焦超聲治療的患者進行回顧性療效分析，治療后3個月，42.2%的患者達到完全緩解，56.1%的患者癥狀明顯改善，僅1.7%患者無明顯改善，最長隨訪時間超過4年，遠期隨訪復發率為9.4%。由于大樣本長期隨訪資料有限，對于治療劑量學、遠期療效及復發再治療等問題，仍需進一步研究。

5.3.2 光動力學治療

光動力學治療是利用某些外源性光敏劑如血卟啉等，被皮膚病變組織攝取后，采用特定波長光的照射，通過氧氣的參與，發生光敏化反應，從而破壞光敏劑所在的病變組織，對周邊正常組織損傷較小，達到治療的目的。有臨床研究表明，光動力學治療可以改善外陰瘙癢及皮膚條件，特別是對于藥物治療無效的患者[31]。Agnieszka等[32]對102名外陰硬化性苔蘚的女性進行光動力學治療，病變部位局部涂抹5% 5-氨基乙酰丙酸以凝膠，采用鹵素燈照射病變部位10min，每周一次，重復10次。39名患者在治療過程中出現治療區“針刺樣”不適，12例出現局部腫脹，數小時后自行消退。隨訪1年，有效率達87.25%，外陰鏡可觀察到78.95%的患者皮下瘀斑和血管擴張明顯減少，70.97%的患者皮膚潰瘍和皸裂較前好轉。有學者對光動力學治療進行系統性評價，納入337例女性患者，進一步證實了治療的有效性[33]。盡管如此，目前的研究仍然有限，為明確近期和遠期療效，需要更多的臨床數據支持。

5.3.3 冷凍治療

冷凍治療多采用液氮冷凍，外陰病變組織冷凍損傷后，可調節局部的免疫反應，提高修復創傷組織的能力，從而起到止癢和改善外陰皮膚條件的作用。Kastner U等[34]對9名幼女和22名女性進行冷凍治療，術后癥狀及體征明顯改善，副作用較小。

5.3.4 激光治療

CO2激光消融是目前較常用的激光治療方法之一，目的是破壞病灶所在的上皮和乳頭狀真皮，位于其中的神經末梢被破壞后，阻斷了瘙癢-搔抓的惡性循環，隨后周邊正常組織上皮向病變部位生長，使得重新上皮化，手術多無明顯瘢痕形成。一個小樣本病例報告了4例糖皮質激素無效的患者，采用CO2激光治療后病灶消退，術后繼續使用糖皮質激素維持治療，病情控制滿意[35]。對于繼發于外陰硬化性苔蘚的陰蒂包莖患者，有研究對其進行CO2激光治療，將覆蓋在陰蒂表面的皮膚粘連病灶分開，術后繼續使用藥物維持治療，治療20例中，隨訪10年僅有3例患者再次形成粘連，療效滿意[28]。釹釔鋁石榴石（Nd：YAG）或摻鉺釔鋁石榴石（Er：YAG）激光具有較好的穿透深度，可以在病變的真皮中誘導熱反應，較少引起對敏感外陰區的表皮造成不適或損傷。有學者通過隨機對照試驗，將釹釔鋁石榴石（Nd：YAG）激光與倍他米松治療進行療效對比，術后1月、3月隨訪發現激光治療在癥狀和體征改善優于糖皮質激素[36]。Hobson等[37]報道了兩例難治性外陰硬化性苔蘚病例，使用糖皮質激素治療無效，采取Er：YAG激光進行治療，皮膚角化情況明顯改善，術后使用糖皮質激素維持治療，隨訪至術后1年，病情控制較好。臨床上不推薦激光作為常規治療方式[38]，若其他方法治療無效，可考慮使用此法。

5.4 手術治療

手術治療可分為粘連分離手術及切除手術。分離粘連手術適用于發生外陰嚴重粘連，影響性生活或排尿，術后可能出現病灶復發或局形成瘢痕組織，遠期仍可再次形成組織結構的粘連。切除手術適用于外陰上皮內瘤變或惡變傾向。

5.5 其他方法

5.5.1 脂肪移植

由于脂肪組織中存在干、祖細胞，這些細胞可以分化為間充質細胞，產生免疫調節和抗炎效應，最終達到抑制纖維化，促進細胞外基質的重塑。有學者對36名一線方案治療失敗的外陰硬化性苔蘚患者進行了脂肪移植手術，術后94%患者外陰皮膚瘙癢及粘膜的營養狀況有所改善[39]。由于研究病例數量少，確切療效還需大樣本病例研究，僅可嘗試用于一線治療方案失敗或嚴重外陰生理結構異常的外陰硬化性苔蘚患者的替代治療。

5.5.2 富血小板血漿皮下注射

富血小板血漿中含有大量生長因子及蛋白質，這些物質在調節間充質細胞增殖和細胞外基質合成中起重要作用，促進外陰組織愈合過程。有研究對15名患者進行富血漿血小板進行皮下注射，12周后對比術前及術后的皮膚病理學、臨床癥狀均有所改善[40]。由于研究樣本量少，缺乏空白對照組及長期隨訪結果，對于治療有效性丞待進一步驗證[41]。

6 隨訪管理

外陰硬化性苔蘚由于根治困難，易復發，遠期可向上皮內瘤變或外陰癌轉化，其發生率約為3.5%[42]，因此需進行長期臨床隨訪管理。在藥物治療3個月后可進行初步療效評價，對于控制欠佳的患者可適當增加隨訪次數。對于控制較好的患者，推薦每年進行隨訪，若出現瘤變傾向，需及時進行活檢明確診斷，必要時手術治療。

7 結語

外陰硬化性苔蘚是一種難治性外陰皮膚疾病，病因較復雜，與遺傳、免疫、內分泌等多因素相關，以外陰色素減退及劇烈瘙癢為主要表現，早期癥狀體征不典型，往往被忽略或誤診為生殖道炎癥，若排除生殖系統炎癥后，仍表現慢性瘙癢，需考慮該疾病。典型患者確診可根據臨床表現，不典型患者需進行病理活檢。治療方法較多，但均不能根治。藥物治療包括糖皮質激素、局部鈣調磷酸酶抑制劑等，療效確切。物理治療包括聚焦超聲、光動力學治療、激光治療等。較新的治療方法包括脂肪移植、富血小板血漿皮下注射等，免疫調節可能成為該疾病治療的新的方向。由于易復發、可向上皮內瘤變轉化的特點，應根據對疾病控制情況，進行終生隨訪。