MicroRNA-155在結直腸癌中的研究進展

劉濰濤，孫國欣，楊然，張國志

（1.華北理工大學，河北 唐山；2.華北理工大學附屬醫院，河北 唐山）

0 引言

結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是消化道常見的惡性腫瘤之一。在女性和男性腫瘤中分別占二、三位[3]。我國是低發地區，但近年來人們生活水平、年齡結構、飲食習慣等改變，結直腸癌的發生率和死亡率在逐年上升。早期診斷明確對結直腸癌患者有重要意義。但由于簡單易行且可靠、創傷性小的檢查手段的缺失，使得結直腸癌患者一經發現，多數為晚期，預后較差。miRNA是一種長度為20-23個核苷酸的內源性非編碼小RNA分子，在轉錄或轉錄后水平發揮調節細胞生物學行為的作用。其參與調控的靶點基因對腫瘤細胞有重要作用，能夠調控其血管生成、細胞凋亡和周期等生物學行為[4]。本文主要討論近年來miR-155對結直腸癌的影響。

1 miR-155概述

MicroRNAs （miRNAs）是一種長度為20-23個核苷酸的內源性非編碼小RNA分子，其通過與3’非翻譯區域的相互作用而達到促進或抑制其表達的作用[5,6]。目前認為，miRNA在作用上可以分為兩類，分別為癌基因和抑癌基因[7]。其作用的不同對腫瘤細胞進展的影響也不同，因此對癌癥的診斷和預后能夠發揮重要作用[8]。近些年研究表明，在已知的miRNA家族中，miR-155的調控作用越來越被重視。目前已經有研究表明在一些腫瘤細胞中其存在重要作用，例如膠質瘤[9]、脂肪肉瘤[10]、腎細胞癌[11]等。但在人類癌癥miR-155發揮著并不完全相同的作用。MiR-155首次作為癌基因被發現是在B細胞淋巴瘤基因和慢性淋巴細胞白血病中，除此以外，在其他一些癌癥中也起到癌基因的作用，例如肝癌、乳腺癌、膀胱癌以及結直腸癌等，而在胃癌和卵巢癌中則作為抑癌基因調節腫瘤細胞[12-15]。但是miR-155的研究結果仍然具有一些不確定性，例如其表達量的升高可能會造成宮頸癌的低生存率，而在胰腺癌中則相反。miR-155的雙重作用在很多文獻中都被提及，其通過作用其靶點進而起到促癌或抑癌的作用，像是通過作用于SEL1L[16]、SOCS1[17]和VHL[18]等發揮促癌基因的作用，通過作用于SMAD2[19]等則起到抑癌基因的影響。這些研究表明，miR-155作為治療癌癥的新思路具有很大潛力。

2 miR-155在結直腸癌中的研究進展

結直腸癌的發生不是單一原因造成的。多項研究表明miRNA通過其對腫瘤細胞的調節作用進而影響結直腸癌的進展。在miRNA中，對miR-155的研究越來越多，Yu hua等人探討miR-155對結腸癌細胞的影響，通過上調miR-155發現腫瘤細胞的增殖、遷移和細胞周期都得到不同程度的促進，凋亡則受到抑制，而下調則作用相反。也通過進一步研究表明，CBL（Casitas B-lineage lymphoma）是miR-155的直接靶點之一，miR-155可能通過CBL影響細胞的增殖、遷移、周期和凋亡[20]。另有研究表明miR-155也控制著多個靶點和通路，并且通過這些靶點和通路影響著腫瘤細胞的生物學行為。Liu N等人證實了在sw480細胞系中，miR-155通過Wnt /β-catenin信號通路影響CRC細胞的遷移和侵襲，通過轉染155模擬物構建過表達細胞株，發現過表達的155激活了Wnt /β-catenin信號通路，進而提高了腫瘤細胞的侵襲能力[21]。Xu, Yichun等人研究RA（Rosmarinic acid）能夠通抑制Warburg效應進而有效抑制HCT8和116細胞株的增殖，敏感性隨劑量增加。并且他們的數據表明RA能夠通過調控155而影響IL-6/STAT3信號，進而影響腫瘤的增殖和生長[22]。Zhang, Xiao-Fei等人則分別從體內和體外證明了miR-155對結直腸癌的促癌作用。通過轉染HCT116細胞株和小鼠成瘤試驗，驗證了 PTPRJ（protein tyrosine phosphatase receptor J）抑制可誘導CRC細胞遷移和侵襲（抑癌作用）。并且證明了miR-155直接與PTPRJ mRNA的3'UTR結合并抑制其表達。然后驗證了PTPRJ的過表達能降低155對116細胞株的增殖作用，而PTPRJ抑制劑則能減弱155降低帶來的增殖減慢作用。證明了PTPRJ為155新的靶點，為治療帶來新的方向[23]。

3 miR-155可能成為治療結直腸癌的新靶點

放、化療以及手術是目前針對結直腸癌主要的治療手段，但因其診斷和腫瘤進展速度等問題，效果較差。microRNA在所有被提出的生物標志物中占據著重要位置，與DNA、RNA、蛋白等生物標志物一起在結直腸癌的診斷、治療和預后中扮演著重要角色[24]。越來越多研究提示miR-155作為治療CRC的新思路有很大潛力。Khoshinani等人通過構建耐輻射HCT116細胞株，pcr檢測miR-155/FOXO3a的表達，耐輻射細胞系中155和FOXO3a明顯上調。驗證了FOXO3a為155的靶點之一，誘導CRC的放療耐藥，為CRC的放療治療提供了新的方向[25]。喜樹堿已經在臨床中被證明對胃癌、結腸癌等多種疾病有抗腫瘤作用。FL118是一種新型的喜樹堿衍生物，Lin, Qian等人將116細胞經過FL118處理過后，腫瘤細胞中的miR-155表達量明顯下調，細胞株增殖、遷移和周期明顯受到了抑制，細胞36小時內的凋亡率明顯增多。體內成瘤試驗也表明了抑制腫瘤生長。為這種新型喜樹堿類似物治療結直腸癌提供了新的可能[26]。多年來腫瘤細胞耐藥越來越嚴重。Liu yang等以SW480為研究對象，驗證了mir - 155和NF-κB在結直腸癌細胞內為過表達，而二者之間也存在相互聯系。將PDA（polymerized dopamine）和AS1411適配體修飾的載抗miR-155的MSNs（MSNs-anti-miR-155@PDA-Apt）轉染細胞達成沉默該基因的目的，進而驗證了在體內外抑制腫瘤生長的作用，并且通過抑制155的表達使結直腸癌細胞對5-FU重新敏感[27]。驗證了MSNs這種納米配方有可能成為治療CRC的新型藥物。另有Gao YW等人以HT29和SW620為對象，通過過表達miR-155，發現其通過作用于FOXO3阻斷了順鉑誘導的caspace 3的促凋亡活性，增加了腫瘤細胞的耐藥性。這也為逆轉腫瘤細胞的耐藥性提供了可能[28]。

4 小結

結直腸癌作為消化系統常見的惡性腫瘤之一，還在危害著人類健康，并且其診斷和治療手段都還有待完善。越來越多的研究都表明了miRNA在結直腸癌的發生和進展過程中發揮著重要作用，LiuK等人通過總結近年來的相關論文，通過meta分析得出結論miR-155的表達量越高，相關癌癥患者的存活率越低，其高表達與癌癥患者的存活率有相關聯系[29]。而新興的研究也表明miR-155與CRC存在緊密聯系，其表達量的改變對腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲、凋亡和周期等方面都存在顯著影響。其靶點基因也調節著結直腸癌細胞的生物學行為，有很大潛力成為治療腫瘤的新型手段。但miRNA也存在個體差異、網狀調節靶基因等問題，所以還需要深入研究才能使其成為新型的治療靶點。