基于大環化合物的刺激響應組裝體的研究進展

何祖政，謝冰倩，劉 慧

武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢430205

在過去的10年中，刺激響應超分子組裝體成為超分子化學領域中主要的研究內容之一。通常使用冠醚［1］、環糊精［2］、杯芳烴［3］、葫蘆脲［4］和柱芳烴［5］這五類大環化合物作為構建超分子組裝體的主體。大環主體具有獨特的空腔和優異的宿主能力［6-7］，使其有利于構建刺激響應性超分子組裝體［8-9］。

超分子組裝體由兩種以上分子通過各種非共價鍵結合，例如氫鍵、靜電作用、π-π堆積、配位鍵、疏水作用和電荷轉移作用等。由于非共價鍵的動態和可逆性，使得這些分子的組裝和拆卸是動態的和可逆的。通過非共價相互作用，分子自組裝形成穩定的結構。通過各種刺激（如光［10-12］、熱［13］、電［14］和pH［15］等）超分子組裝體的結構可以改變，并且在某些情況下，使用另一種刺激恢復到它們的原始結構［16］。

刺激響應超分子組裝體的應用領域主要包括納米技術［17-18］、功能材料［19-20］、藥物轉遞［21-22］和傳感器［23-24］等。本文主要介紹了近年來基于大環化合物的刺激響應超分子組裝體的研究進展。

1 基于冠醚的超分子組裝體

冠醚，1967年被美國科學家Pederson第一次報道，是第一代超分子主體化合物，它是由幾個重復的醚單元組成的環狀化合物［25］。由于冠醚易合成且具有很好的主客體識別能力，使其在超分子刺激響應組裝中有很大的優勢［26-27］。

酸/堿超分子開關在模擬生物系統的微觀結構中起重要作用。基于此Cheng等［28］設計了一種以冠醚1為主體以堿性N-雜芳族化合物2為客體的酸/堿可控熒光超分子開關。如圖1所示，1和2之間的自組裝和拆卸過程可以通過酸/堿的交替添加來可逆地控制。同時，該過程伴隨著熒光強度的變化。通過調節客體分子來構建基于穴狀配體的外部刺激響應組件，為設計更復雜的分子傳感器帶來了更多機會。

圖1基于1和2的酸/堿可控熒光分子開關Fig.1 Acid/base-controllable fluorescent molecular switch based on 1 and 2

Yan等［29］根據冠醚和有機鉑（Ⅱ）的配位作用設計了一種刺激響應超分子金屬凝膠，其中，如圖2所示，單體3和4通過主客體相互作用形成1∶1的聚合物，再加入5之后，由于金屬配位作用，會形成超分子聚合物網絡。由于主客體和金屬-配體相互作用的可逆性，這種超分子凝膠顯示出溫度、競爭性客體和金屬誘導的凝膠-溶膠轉變，為先進的功能材料奠定了基礎。

圖2超分子網絡形成的卡通圖示Fig.2 Cartoon representation of formation of supramolecular network

2 基于環糊精的超分子組裝體

Villiers在1891年發現了環糊精，它是由通過α-1，4-鍵連接的葡萄糖單元組成的環狀低聚糖。常見的環糊精為α、β、γ-CD，分別包含6，7，8個重復單元。環糊精是水溶性化合物，因為它兩端的羥基排列在空腔的外側，而空腔內部是疏水微環境。鑒于此優點，環糊精能夠和各種有機物在水溶液中形成穩定的主客體絡合物［30-31］。

α-淀粉酶對環糊精葡萄糖鍵的生物降解已被開發為構建生物相容性酶響應性納米材料的一般方法。Kang等［32］基于主客體相互作用，通過β-環糊精和兩親物6之間的絡合構建了淀粉酶響應性超分子兩親組裝體。如圖3所示，6可以在溶液中自組裝，形成片狀聚集體，并且由于聚集誘導的猝滅而顯示弱熒光。β-CD的加入導致形成超分子兩親化合物，阻止了6的聚集，并伴隨著熒光增強。加入α-淀粉酶后，降解β-CD，主客體相互作用被破壞，熒光逐漸猝滅，并且猝滅速率與α-淀粉酶濃度呈線性相關。該方法可用于通過測量熒光衰減速率來估計淀粉酶的活性。

圖3β-CD誘導的解體和α-淀粉酶恢復6重組的示意圖Fig.3 Schematic illustration ofβ-CD-induced disassembly andα-amylase-triggered reassembly of 6

Yuan等［33］基于環糊精和偶氮苯基團的主客體相互作用設計了由β-環糊精與乙二醇及甲基丙烯酸酯組成的主體7和由己內酯和乙二醇與偶氮苯基團組成的客體8。如圖4所示，7和8可以在水溶液中自組裝形成球形膠束，該超分子膠束具有明顯的紫外光，熱和氧化還原響應特性。用紫外光或可見光交替照射溶液可以誘導可逆的超分子自組裝和膠束的分解。當溶液的溫度升高到高于臨界溶解溫度（lower critical solution temperature，LCST）時，該膠束變得更小并且彼此聚集。此外，在該膠束中加入DL-二硫蘇糖醇（dithiothreitol，DTT）之后，球形膠束變成不規則的聚集體。該超分子組裝體系統可能在納米技術和智能材料領域具有潛在的應用。

圖4超分子聚合物的形成、自組裝和三重刺激響應示意圖Fig.4 Schematic diagram of formation，self-assembly，and triple stimuli-responses of supramolecular polymer

3 基于杯芳的超分子組裝體

杯芳烴是由美國科學家Gutsche在1978年確定結構并命名的，其結構是多個苯酚單元的鄰位通過亞甲基橋連形成的環狀低聚體。杯芳烴作為第三代大環主體化合物，不僅可以與中性客體分子絡合，也可以和離子型客體絡合。并且杯芳烴具有疏水空腔和易于官能化的優點，使其被廣泛的應用于超分子組裝體［34-35］。

最近，基于酶刺激響應的自組裝體成為超分子領域重要的研究方向之一，研究表明這種超分子體系可以制備酶響應的藥物傳遞系統。Guo等［36］基于此構建了以磺酸杯［4］芳烴9為主體和肉豆蔻酰膽堿作為客體的超分子囊泡。如圖5所示，基于主客體相互作用，杯［4］芳烴9和肉豆蔻酰膽堿可以自組裝形成超分子兩親性囊泡，而加入膽堿酯酶BChE后，肉豆蔻酰膽堿會被水解，主客體相互作用也被破壞，從而囊泡解離。膽堿酯酶與阿茨海默癥中過度表達的蛋白質有關，因此該超分子囊泡有潛力作為遞送阿茨海默癥藥物的載體。

圖5在9不存在和存在下肉豆蔻酰膽堿的兩親性組裝的示意圖Fig.5 Schematic illustration of amphiphilic assemblies of myristoylcholine in absence and presence of 9

超分子水凝膠是一類重要的功能材料，具有高度可變的機械性能。劉育課題組［37］報道了一種用磺酸杯［4］芳烴10和聚乙烯醇修飾的紫羅蘭11制備的新型超分子水凝膠。如圖6所示，該超分子水凝膠中疏水尾部指向內部，位于膠束外層表面的陰離子杯芳烴腔可以進一步結合客體分子，尤其是聚陽離子，導致聚陽離子誘導的二級組件形成三維網絡，形成的超分子水凝膠顯示出對多種類刺激的響應性，包括熱、離子強度和氧化還原。并且該超分子水凝膠易于制備，使得其具有巨大的潛在價值。

圖6超分子水凝膠制備的示意圖Fig.6 Schematic representation of preparation of supramolecular hydrogel

4 基于葫蘆脲的超分子組裝體

葫蘆［n］脲（CB［n］，n=5～10）是一種南瓜形的大環化合物，由若干個甘脲單元通過亞甲基橋連在一起。CB［n］具有疏水性空腔和兩個含羰基的端口，這使得它們可以在水溶性介質中與水溶性客體分子形成穩定的包合物，更有利于構建超分子組裝體［38-39］。

Kulathinte等［40］報道了一種基于CB［7］分子和胺基己基封端的金納米粒子主客體分子識別的超分子膠體微膠囊。如圖7所示，該超分子微膠囊能在液-液界面上自組裝形成，其具有疏水性空腔能夠結合疏水性藥物，同時金納米膜上可以結合親水性生物分子。由于超分子主客體相互作用的動態和可逆性質，在該體系中加入競爭性客體分子（如金剛烷胺）后，能觸發結合的藥物釋放。因此，該超分子膠體微膠囊具有新型功能納米材料的潛力。

圖7超分子膠體微膠囊制備的示意圖Fig.7 Schematic diagram of preparation of supramolecular colloidal microcapsules

Mondal等［41］報道了一種基于CB［8］、紫精衍生物和芳香族氨基酸形成的水溶性三元超分子囊泡。如圖8所示，該超分子囊泡顯示出對多種外部刺激的響應性。在用365 nm的紫外光照射時，偶氮苯基團的反式-順式異構化導致三元復合物的分解并最終導致囊泡解離。之后通過用420 nm的光照射溶液可以重新形成囊泡。超分子囊泡顯示出對CB［8］的較強客體（ADA）的反應，其取代了CB［8］腔的兩個客體并因此破壞了囊泡結構。超分子囊泡也響應競爭性客體，例如2，6-二羥基萘（DHN），它允許保留囊泡結構并導致肽從囊泡中釋放。該超分子囊泡具有多重刺激響應性，已被證明其潛在的藥物遞送功能。

圖8囊泡的形成和對各種刺激反應示意圖Fig.8 Schematic diagram of vesicle formation and responses to various stimuli

5 基于柱芳烴的超分子組裝體

柱芳烴是2008年由日本科學家Ogoshi合成并命名的，其結構是對苯二酚由多個亞甲基對位橋連而形成的環狀物，因空間構型為柱狀結構而得名。與其他主體大環化合物相比，柱芳烴易合成和衍生化，并且具有富電子空腔，有利于結合中性客體和離子型客體［42-43］。這些特點對其在刺激響應超分子組裝體中應該有很大的優勢。

通過有機分子對表面進行修飾是在表面上引入新功能的有用方法。柱［n］芳烴具有對稱的管狀結構，適用于表面的功能化。Bi等［44］基于柱芳烴的主客體絡合作用設計了一種溫度響應的表面。如圖9所示，首先，他們合成了離子液體修飾的金表面。接觸角由疏水性（132.4±2.3）°降低為親水性（37.4±2.0）°表明金表面與離子液體部分的成功改性。離子液體修飾表面是親水的，但將基底浸入帶有兩個蒽結構的疏水柱［5］芳烴12的溶液中，離子液體部分進入柱［5］芳烴的空腔中，將其轉變為超疏水表面（146.2±1.8）°。通過加熱促使復合物解離，超疏水表面又可以翻轉為親水表面。由于主-客體復合物可以在室溫下重新形成，通過冷卻可以將表面可逆地轉化回超疏水表面。此熱響應主客體相互作用的界面系統可以應用于記憶存儲，藥物遞送系統和傳感器。

圖9金表面的溫度響應開關示意圖Fig.9 Schematic diagram of temperature-responsive switch on gold interface

基于柱芳烴的超分子凝膠是一類新型的軟質材料，具有潛在的生物價值。陳磅寬課題組［45］基于柱［5］芳烴和丙烯酸酯官能化單體的共聚合設計了一種超分子凝膠。如圖10所示，首先，主體柱［5］芳烴（ATP5）和雙季銨鹽客體（G）通過主客體互相作用形成超分子交聯劑（13）。之后，在365 nm下13和單體M通過紫外引發劑（I2959）聚合形成超分子凝膠。由于主客體相互作用和共價化學鍵，該超分子凝膠具有優異的彈性和自愈性。并且該超分子凝膠顯示出對溫度和pH的雙重響應性。在不超過133℃的幾個加熱-冷卻循環中顯示出可逆的凝膠-溶膠轉化。在凝膠中加入NaOH溶液會導致凝膠發生不可逆的相變。該超分子凝膠在彈性可持續材料領域具有潛在的應用。

圖10制備超分子水凝膠的制備及其刺激性響應相變過程的示意圖Fig.10 Schematic representation of preparation of supramolecular gel and its stimuli-responsive phase transitions

6 結論

最近的10年，基于大環化合物的刺激響應超分子組裝體領域取得了顯著的進展，特別是在功能材料、藥物傳遞、傳感器等方面取得了巨大的成就。冠醚、環糊精、杯芳烴、葫蘆脲和柱芳烴這些大環主體在超分子刺激響應組裝體中起著至關重要的作用。主客體相互作用最大的特點就是相互作用是動態的，其作用強度可以通過設計合理的主客體來調節，這一優點使超分子自組裝擁有了良好的刺激響應性。盡管如此，仍然需要開發和設計更多的基于大環化合物多功能特性的刺激響應組裝體，為生物、化學和材料等領域的發展提供更多的幫助。