亞急性期腦梗死患者皮層興奮性與手功能相關性研究

陳 玲，王俊玲，黃東鋒

1 廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東 廣州510120；2 中山大學附屬第七醫院，廣東 深圳518000；3 廣東省康復醫學與臨床轉化工程技術研究中心，廣東 廣州510080* 通信作者：黃東鋒，E-mail：huangdf_sysu@163.com

腦卒中是全世界人口死亡和殘疾主要的原因之一。 大約有60%腦卒中患者遺留不同程度的運動功能障礙，尤其是偏癱手功能障礙，嚴重影響腦卒中患者的日常生活活動和社會參與能力［1］。 目前腦卒中手功能康復的研究主要集中在運動控制［2］，較少關注運動預知對運動控制的影響。 運動預知是對即將執行動作的前饋控制，是運動計劃過程的大腦高水平的認知加工過程［3］。 腦卒中后手功能障礙表現在運動預知和協調異常［4］，無法控制動作的靶向性和力量的精確性。 因此，腦卒中患者缺乏與手掌抓握有關的上肢運動預知能力， 且其機制尚不明確。伴隨性負波（contingent negative variation，CNV）是通過事件相關電位（event-related potential，ERP）觀察到的緩慢負向潛伏波［2］。 研究發現，CNV 波幅和潛伏期反映了運動預知和運動準備的認知過程［5］，是觀察皮質神經網絡運動預知的可靠且直接的神經電生理學指標，可用來描述腦卒中后運動預知皮質活動的調控機制［6］。有研究表明，慢性期腦卒中患者執行偏癱手抓握運動時，表現為中央腦區CNV 波幅顯著增強，反應時間明顯延長，且中央腦區CNV 波幅增加與更大的響應啟動效應相關［2］。但是，尚未有亞急性期腦梗死患者運動預知與手功能相關的研究。 本研究探討亞急性期腦梗死患者運動預知的CNV 表現，以及CNV 與手功能的關系，以期闡明腦梗死運動預知過程中大腦皮層興奮性與手功能的相關關系。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標準

1.1.1 診斷標準 符合2011 年中華醫學會神經病學分會《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》中有關腦梗死的診斷標準［7］，并經CT 或MRI 確診。

1.1.2 納入標準

1.1.2.1 對照組 ①年齡40～80 歲；②既往無腦血管病史的健康人；③無重度認知功能障礙，經簡易精神狀態檢查表（mini-mental state examination，MMSE）評定，MMSE 評分≥21 分；④無腦機接口史。

1.1.2.2 試驗組 ①年齡40～80 歲；②單側皮質和皮質下病變引起的腦梗死患者；③首次發病，并伴上肢偏癱；④病史1～6 個月；⑤患手Brunnstrom分期Ⅲ～Ⅳ期，手指屈伸角度≥10°；⑥能獨立坐30 min 以上；⑦無重度認知功能障礙，MMSE 評分≥21 分；⑧無腦機接口史；⑨患者知曉研究方案，并自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準

1.1.3.1 對照組 ①有精神病史、癡呆病史，或存在認知功能障礙／失語，不能表述者；②有影響上肢功能障礙的病史，如風濕病、痛風、骨折等。

1.1.3.2 試驗組 ①病灶在小腦、腦干或雙側腦損害；②有嚴重的偏側空間忽略者；③其余排除標準同對照組。

1.2 一般資料

試驗組選擇2017 年1 月—2018 年3 月在中山大學附屬第一醫院住院的亞急性期腦梗死患者25 例，對照組選擇性別、年齡與之相匹配的健康中老年人25 例，2 組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。 本研究經中山大學第一附屬醫院倫理委員會審批通過（批號：〔2014〕88）。

表1 2 組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data between two groups （±s）

表1 2 組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data between two groups （±s）

組別對照組試驗組n 男女25 25 14 14 11 11年齡／歲53.8±7.9 55.2±8.4

2 方 法

2.1 觀察指標

2.1.1 腦電數據采集 在中山大學附屬第一醫院腦電功能信息試驗室的聲學屏蔽室內進行腦電數據采集。 被測試者端坐桌子前，采集過程中保持雙肩前屈0°～10°，肘關節屈曲50°，前臂放在桌上，腕關節保持中立位， 使得雙手掌在桌面上進行抓握。被測試者眼睛距離顯示器約50 cm，雙眼在顯示器中心水平，保持注意力集中，手掌按照提示運動。 采集過程中盡量減少眼球或頭部等部位運動。

2.1.1.1 試驗任務和流程 試驗前被測試者充分了解試驗的方法和要求，閱讀指導語后進行5～10 min練習，當其熟悉試驗流程以及正確率達到80%后正式開始試驗。 被測試者參與視聽刺激任務：①屏幕中央呈現1 個白色注視點持續500 ms，隨后屏幕上顯示1 張圖片，提示被測試者進行左手抓握或右手抓握任務，同時有聲音提示“左手抓握”或“右手抓握”（S1），受試者進行運動準備。②屏幕出現3 000 ms灰屏（S2），此時被測試者按照視聽覺提示進行左手或右手自主抓握，并保持該動作不引起身體聯合反應。③屏幕出現2 000 ms 黑屏，此時患者手指復原。④進入下一個任務，2 種抓握任務隨機出現，左、右手各40 次，共80 次，試驗范式見圖1。

2.1.1.2 腦電信號采集 采用32 導QuickAmp 放大器（Brain Products 公司，型號：actiCHamp plus）和Ag／AgCl 電極帽（Brain Products 公司，型號：actiCAP）采集腦電信號。 電極按腦電圖國際標準導聯10／20系統電極放置方法放置。 試驗開始前用導電膏填充在腦電電極與頭皮之間，保證試驗過程中皮膚電阻低于5 kΩ。 設置腦電數據的采樣率為1 000 Hz。

2.1.1.3 腦電信號處理 采用BrainVision Analyzer 2.1 軟件進行EEG 信號離線處理。 EEG 預處理包括：①變更參考電極：采用雙乳突的平均電位作為重新參考。 ②眼電糾正：根據記錄到的眼電信號FP1和FP2，ICA 去除眼電偽跡。 ③偽跡去除：去除腦電信號中的肌電干擾和眼動偽跡。④濾波：設定0.1～30 Hz 帶通濾波。 ⑤分段：以S1 出現前500 ms 至S1 出現后3 000 ms 的刺激鎖定ERP 信號。 ⑥基線矯正：將S1 前200 ms 的腦電信號作為基線，每個EEG 分段的全部數據減去對應的基線值。⑦疊加平均：根據刺激類型（左手抓握和右手抓握）進行疊加平均，得到每個被測試者在2 種刺激類型下的CNV。⑧測量CNV 潛伏期：檢測Cz 電極CNV 波形上升之前最后一次越過零點的時間。 ⑨檢測CNV波幅：測量1 000～2 000 ms 時間窗內CNV 最大波幅。 ⑩電極翻轉： 將右側梗死灶患者的F3 和F4、C3 和C4 電極進行翻轉。

2.1.1.4 感興趣區選擇 有研究發現，額葉和初級運動皮層激活是CNV 的主要來源［8］，故本研究選取6 個腦電電極作為關注電極：①左半球：F3 和C3；②右半球：F4 和C4；③中央腦區：Fz 和Cz。 其中，F3、F4 和Fz 位于額葉，C3、C4 和Cz 位于初級運動皮層。 見圖2。

圖1 視聽試驗范式示意圖Figure 1 Experimental trial sequence

圖2 感興趣電極位置Figure 2 The location of the six electrodes of interest

2.1.2 手功能評價 采用上肢動作研究量表（action research arm test，ARAT）評價腦梗死患者手功能［9］。該量表包括抓握、握持、夾持和全身運動等共19 項。每個測試項目0～3 分，總分57 分，分數越高表示手功能越好。

2.2 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計軟件進行數據分析。 計量資料符合正態分布采用（±s）表示，腦電數據的潛伏期和波幅采用混合模型方差分析（mixed model ANOVA analysis），設置試驗任務和電極為組內因素，組別為組間因素。 如果數據不滿足球形檢驗，采用Greenhouse-Geisser 校正P值和F值。 如果組內因素和組間因素存在交互效應，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。 電極的多重比較采用Bonferroni 校正顯著性，校正顯著性水平為α＝0.05÷6＝0.008。 采用Spearman 秩相關分析研究CNV 波幅和ARAT 的相關性，其中r＝0.0～0.2為極弱相關，r＝0.2～0.4 為弱相關，r＝0.4～0.7 為中度相關，r＝0.7～1 為高度相關［10］。 計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異具有統計學意義。

3 結 果

3.1 2 組CNV 潛伏期比較

見圖3。

圖3 2 組右手抓握和左手抓握CNV 潛伏期比較Figure 3 Comparison of the CNV latency between the two groups

3.2 CNV 波幅比較

3.2.1 2 組執行左、右手抓握任務CNV 波幅比較

3.2.1.1 2 組執行右手抓握任務比較 見表2、圖4。

圖4 2 組執行右手抓握任務時CNV 波幅平均總曲線Figure 4 CNV amplitude during right hand movement between two groups

表2 2 組執行右手抓握任務時關注電極CNV 波幅比較（±s）Table 2 Comparison of CNV amplitude during right hand grasp between two groups （±s）

表2 2 組執行右手抓握任務時關注電極CNV 波幅比較（±s）Table 2 Comparison of CNV amplitude during right hand grasp between two groups （±s）

注：與對照組比較，1） P＜0.01。Note: Compared with the control group, 1) P＜0.01.

對照組-7.830±8.010-7.055±9.056-7.173±6.047-8.616±6.943-7.010±9.533-6.450±7.190電極C3 Cz C4 F3 Fz F4試驗組-14.057±16.0371）-14.112±17.9941）-11.713±15.9351）-11.942±16.4221）-12.387±15.4541）-11.063±15.9731）

3.2.1.2 2 組執行左手抓握任務比較 見表3、圖5。

表3 2 組執行左手抓握任務時關注電極CNV 波幅比較（±s）Table 3 Comparison of CNV amplitude during left hand grasp between two groups （±s）

表3 2 組執行左手抓握任務時關注電極CNV 波幅比較（±s）Table 3 Comparison of CNV amplitude during left hand grasp between two groups （±s）

注：與對照組比較，1） P＜0.01。Note: Compared with the control group, 1) P＜0.01.

對照組-7.826±3.529-7.727±6.187-8.566±5.644-6.869±5.986-8.587±6.364-7.973±5.029電極C3 Cz C4 F3 Fz F4試驗組-12.250±14.1801）-15.453±11.2621）-14.165±14.9231）-12.932±11.3181）-15.800±11.1531）-12.017±11.4611）

3.2.2 試驗組執行右手、左手抓握任務時CNV 波幅比較 見圖6。

3.3 試驗組CNV 波幅與ARAT 相關性

見圖7。

4 討 論

腦梗死后上肢運動功能障礙主要表現在運動控制障礙和運動器官的協調障礙，如伸手觸碰或手掌抓握功能障礙，導致吃飯、穿衣和洗漱等日常生活活動執行控制障礙。 有研究顯示，雖經積極康復治療，但仍有60%患者存在不同程度的上肢功能障礙［11］，嚴重影響腦梗死患者的日常生活活動能力和社會參與。 運動預知是認知功能的關鍵組成部分，是運動控制的高級功能。 研究發現，急性期腦卒中患者缺乏對握力控制的預知過程，在執行持物運動時產生明顯增加的握力［12］。 慢性期腦卒中患者由于缺乏對偏癱手的運動預知，對干擾力的反應比正常人遲緩，并且在干擾力突然移除時表現出更小的后效應［13］。 因此，腦卒中患者缺乏與手掌抓握有關的上肢運動預知能力。 本研究主要分析亞急性腦梗死患者和健康中老年人執行提示下的右手抓握和左手抓握任務時運動預知的皮質激活特征，探討腦梗死對運動預知的影響，并通過比較腦梗死患者執行抓握任務時損傷側和非損傷側皮質區的皮層興奮性及其與手功能的關系，以期闡明腦梗死患者運動預知過程中大腦皮層興奮性與手功能的相關關系。

圖5 2 組執行左手抓握任務時CNV 波幅平均總曲線Figure 5 CNV amplitudes during left hand movement between two groups

圖6 試驗組執行右手、左手抓握任務時CNV 波幅平均總曲線Figure 6 CNV amplitudes during right hand movement and left hand movement in the experimental group

4.1 腦梗死患者CNV 潛伏期縮短，運動預知時間延長

CNV 潛伏期反映執行運動時大腦計算所需要的時間［14］。 本研究結果顯示，亞急性期腦梗死患者表現出特殊的運動預知啟動效應，即執行患手抓握任務和健手抓握任務時雙側皮質運動區CNV 潛伏期均較對照組縮短，提示腦梗死患者運動預知啟動提前，運動預知時間明顯長于對照組。 提前出現的CNV 代表腦梗死患者需要較長的神經計算工作時間，以喚起充分的大腦興奮，從而誘發自上而下的運動指令。 此外，本研究還發現腦梗死患者執行患手和健手抓握任務的CNV 潛伏期無明顯差異，這表明腦梗死患者患手和健手的運動準備時間均延長，大腦需要更長的時間誘發運動的指令。

4.2 腦梗死患者CNV 波幅增加，大腦皮層代償性過度激活

研究發現，CNV 波幅代表大腦執行動作時的計算需求［15］。 由于腦梗死患者存在運動功能障礙，大腦對即將執行的運動計算需求增加，大腦皮層在運動準備時會出現代償性過度激活，表現為CNV 波幅增加［16］。 本研究結果顯示：①亞急性期腦梗死患者執行患手和健手抓握任務時，在對側額葉和初級運動區、同側額葉和初級運動區以及中央腦區的CNV波幅均顯著高于對照組。 這提示，腦梗死患者在執行患手抓握任務和健手抓握任務時大腦計算需求均增加。 這種雙側大腦半球激活水平增高可能與非損傷側大腦半球的代償性激活，損傷側大腦半球與非損傷側大腦半球之間缺乏交叉抑制有關［17］。②腦梗死患者執行患手抓握任務時，在對側大腦額葉和初級運動區、同側額葉和初級運動區以及中央腦區觀察到過度激活，且兩側額葉和初級運動區激活程度差異無統計學意義。 這提示，腦梗死患者執行患手抓握任務時，沒有出現明顯的大腦半球偏側化，并且大部分激活來源于中央腦區、非損傷側額葉和初級運動區。 ③腦梗死患者雙側大腦半球CNV 波幅均顯著增高，可能與亞急性期腦卒中患者雙側大腦半球自適應代償有關；而執行患手和健手抓握運動時大腦半球CNV 波幅無明顯區別，這可能與非損傷側半球發生過度激活或兩半球間抑制失衡有關［18］。

圖7 腦卒中患者CNV 波幅與ARAT 的相關性Figure 7 Correlation between CNV amplitude with ARAT in stroke participants

4.3 CNV 波幅與ARAT 評分呈中度相關關系

有研究顯示，ARAT 評分越高表示偏癱患者上肢運動功能越好［8］。本研究結果顯示，腦卒中患者在執行右手、左手抓握任務時，中央腦區、非損傷側額葉和初級運動區的CNV 波幅均與ARAT 評分呈中度相關，差異具有統計學意義。 這提示，亞急性期腦梗死患者大腦運動皮層激活程度與手功能障礙存在正相關關系，CNV 可能是腦梗死患者手功能障礙嚴重程度的神經指標，這也許能為腦梗死患者手功能康復訓練效果評價提供新的評價指標。

5 小 結

亞急性期腦梗死患者運動預知的神經機制存在異常，執行手掌抓握任務時大腦的計算需求增加，非損傷側額葉和初級運動區在運動預知過程中代償性過度激活，大腦皮層激活程度與手功能障礙之間存在相關關系。CNV 可能是腦梗死患者手功能障礙嚴重程度的神經指標。