FOLFIRI 方案治療胃癌療效及對患者血清IGF-1、VEGF、EGFR 及CEA 的影響

薛 珊 宋華偉 邢 穎

胃癌為臨床惡性腫瘤中常見類型之一，在所有腫瘤中，其發病率處于第4 位，但病死率較高，處于第2 位[1]。胃癌具有一定隱匿性，大多患者確診時，其病情已進入Ⅲ、Ⅳ期，喪失手術時機。ECX 方案（表柔比星+順鉑+卡培他濱）為臨床治療胃癌患者的化療措施之一，既往研究發現，該治療方案有效率可達46.7%，治療失敗時間為5.6 個月，但毒副反應發生率較高，導致患者耐受性受到影響[2]。FOLFIRI 方案（伊立替康+氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸）為近年來應用于治療惡性腫瘤的二線化療方案，現已在結直腸癌患者中得到應用，但對胃癌患者的作用尚無相關報道。本研究觀察FOLFIRI 方案治療胃癌療效及對患者血清IGF-1、VEGF、EGFR 及CEA 影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2016 年1 月—2018 年6 月陸軍第七十二集團軍醫院收治的胃癌患者68 例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組34 例。本次研究已通過醫院醫學倫理會審核，并符合《赫爾辛基宣言》倫理要求。

1.2 納入、排除標準 納入標準：（1）病理學檢查后已確診；（2）接受一線化療后的進展期胃癌患者；（3）實質靶病灶組織的最小直徑在1cm 及以上；（4）腎功能、肝功能及血常規檢查結果均顯示正常；（5）淋巴結靶病灶組織的短徑在1.5cm 及以上。排除標準：（1）并發其他惡性腫瘤；（2）免疫系統功能異常；（3）精神狀態異常；（4）認知功能異常；（5）過敏體質。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組予以ECX 方案（表柔比星+順鉑+卡培他濱）治療：50mg/m2注射用鹽酸表柔比星（海正輝瑞制藥有限公司，H19990280），d1，20mg/m2順鉑（錦州九泰藥業有限責任公司，H20033936），d1～5，1000mg/m2卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，H20073024），1 天2 次，14 天為1 個療程，連續3 個療程。觀察組予以FOLFIRI 方案（伊立替康+氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸）治療：180mg/m2伊立替康[齊魯制藥（海南）有限公司，H20084572]d1，靜注；400mg/m2甲酰四氫葉酸（赤峰蒙欣藥業有限公司，H15021455），d1，靜注；400mg/m2氟尿嘧啶（遠大醫藥黃石飛云制藥有限公司，H20051137），d1，快速靜注；1200mg/m2氟尿嘧啶，d1～2，持續靜滴，14 天為1 個療程，連續3個療程。

2.2 觀察指標 治療前及療程結束后次日，分別采集兩組患者空腹靜脈血5mL，以3000r/min 離心5min，分離血清后，應用全自動電化學發光免疫分析儀（羅氏公司，E601 型）對胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、血管內皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子受體（EGFR）及癌胚抗原（CEA）表達水平進行測定。

2.3 療效標準 （1）以WHO 實體瘤治療療效標準[3]對患者治療效果進行評定。完全緩解：治療后，患者胃癌病灶組織已經完全消失，同時持續時間＞4 周；部分緩解：治療后，患者胃癌病灶組織的直徑已縮小，且縮小幅度≥30%，同時持續時間＞4 周；病情穩定：治療后，無新病灶組織出現，靶病灶組織的縮小幅度＜30%，或者增加幅度≤25%，同時持續時間＞4 周；疾病進展：治療后，有新病灶組織出現，或者是靶病灶組織的直徑增加，且增加幅度＞25%。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+病情穩定率。（2）比較兩組患者治療后的化療通過率，即每周期按時化療患者數/總例數×100%。

2.4 統計學方法 應用SPSS 20.0 統計軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（） 表示，采用t 檢驗，計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗，（P＜0.05）為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組胃癌患者一般資料比較 對照組年齡42～87（59.86±3.77）歲；男20 例，女14 例；腫瘤TNM 分期[4]：Ⅲ期13 例，Ⅳ期21 例。觀察組年齡41～88（59.91±4.19）歲；男21 例，女13 例；腫瘤TNM 分期：Ⅲ期14 例，Ⅳ期20 例。兩組患者上述一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

3.2 兩組胃癌患者血清IGF-1 及VEGF 水平比較治療前，兩組患者血清IGF-1 及VEGF 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清因子表達均較治療前降低（P＜0.05），觀察組IGF-1 及VEGF 表達水平低于對照組（P＜0.05），見表1。

3.3 兩組胃癌患者血清EGFR 及CEA 水平比較治療前，兩組患者EGFR 及CEA 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清因子表達均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組EGFR 及CEA表達水平低于對照組（P＜0.05），見表2。

3.4 兩組胃癌患者療效比較 治療后，觀察組患者疾病控制率61.76%（21/34），化療通過率97.06%（33/34），對照組患者分別為58.82%（20/34）和91.18%（31/34），兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

4 討論

早期胃癌通過及時手術，可實現根治目標，然而手術方案已不適用于進展期胃癌患者，臨床多以化療方案治療。研究表明，經一線治療后，進展期胃癌患者的5 年生存率約30%，而一線治療方案失敗后，有50%的患者會繼續接受化療，選擇適合患者的二線化療方案顯得尤其關鍵[5]。

進展期胃癌患者行二線治療時，當前尚無標準性的化療方法，《NCCN 胃癌臨床實踐指南》建議選擇適合患者的治療方法前，需綜合考慮患者身體狀況、耐受情況及既往治療方法[6]。FOLFIRI 方案具有耐受性好的特征，王聰聰和孫萍[7]將FOLFIRI 方案應用于治療胃癌異時性卵巢轉移患者，發現疾病控制率達到46.7%，患者毒副反應較小，且耐受性好。本次將FOLFIRI 方案應用于胃癌患者中，結果發現觀察組疾病控制率及化療通過率與對照組比較，差異無統計學意義，提示FOLFIRI 方案治療胃癌患者的效果與ECX 方案相當。此外，本次研究還發現，治療后觀察組IGF-1、VEGF、EGFR 及CEA 表達水平均比對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05），提示FOLFIRI 方案有助于降低胃癌細胞因子表達。研究表明，胃癌細胞凋亡調控功能異常、分化及增殖均與癌變機制存在密切聯系，IGF-1 以及VEGF 在胃癌細胞組織分化、遷移及增殖過程中均發揮關鍵性作用[8]。IGF-1 在癌細胞組織抗凋亡、增殖中均發揮重要作用；VEGF 可對血管內皮細胞組織產生作用，VEGF 過度表達不僅可能促使新生血管的生成，而且還可能促使癌細胞增殖與轉移；EGFR 為癌基因cerbB-1 的中產物，對于多條信號轉導通路可產生介導作用；CEA 具有人類胚胎特性決定簇，癌細胞生成與進展中，胚胎細胞組織基因的調節功能失衡，導致CEA 被大量釋放[9-11]。

表1 兩組胃癌患者血清IGF-1 及VEGF 水平比較（）

表1 兩組胃癌患者血清IGF-1 及VEGF 水平比較（）

注：對照組給予ECX（表柔比星+順鉑+卡培他濱）治療；觀察組給予FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸）治療；IGF-1 為胰島素樣生長因子-1；VEGF 為血管內皮生長因子；“-”為無此項數據

表2 兩組胃癌患者血清EGFR 及CEA 水平比較（）

表2 兩組胃癌患者血清EGFR 及CEA 水平比較（）

注：對照組給予ECX（表柔比星+順鉑+卡培他濱）治療；觀察組給予FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸）治療；EGFR 為表皮生長因子受體；CEA 為癌胚抗原；“-”為無此項數據

表3 兩組胃癌患者臨床療效及化療通過率比較[例（%）]

以FOLFIRI 方案對胃癌患者進行治療，伊立替康可對脫氧核糖核酸拓撲異構酶Ⅰ產生特異性抑制作用，防止其修復斷裂狀態的脫氧核糖核酸鏈，促使腫瘤細胞組織不可逆受損，并最終死亡[12]。氟尿嘧啶作用于腫瘤患者時，會在癌細胞組織附近大量聚集，對脫氧核糖鳥苷酸產生作用，防止因胸苷酸的合成酶轉化作用而產生大量胸苷酸，并對脫氧核糖核酸、核糖核酸的合成進行干擾[13]。甲酰四氫葉酸有效成分是亞葉酸鈣，與氟尿嘧啶聯合用藥，可使氟尿嘧啶作用提升[14]。FOLFIRI 方案的應用，通過提升藥品抗腫瘤活性，對胃癌細胞組織增殖及分化進行有效抑制，加快癌細胞組織的凋亡速度，并對癌細胞新生血管的生成產生抑制作用，及時殺死癌細胞組織，控制患者病情，對腫瘤因子與受體結合間的信號傳導進行阻滯，防止IGF-1、VEGF、EGFR 及CEA 細胞大量生成，從而降低其表達。

綜上所述，FOLFIRI 方案有助于提升胃癌患者療效，并促使其IGF-1、VEGF、EGFR 及CEA 表達降低。但此次納入病例的數量較少，并且未對患者遠期療效進行觀察，同時未統計生存期限及不良反應等，因此后續工作中，尚需增加病例展開研究，并且延長隨訪時間，以進一步客觀評價FOLFIRI 方案治療胃癌患者的價值。