舌下免疫治療對變應(yīng)性鼻結(jié)膜炎患者新致敏原預(yù)防作用及生活質(zhì)量影響的研究①

劉維江 洪蒲紅 皮靜婷 龍 宇 張應(yīng)龍 蘇 楊

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院，重慶 402160)

過敏性結(jié)膜炎(allergic conjunctivitis,AC)是由IgE引起的結(jié)膜炎癥，臨床癥狀包括眼癢、流淚、泛紅、眼瞼水腫、結(jié)膜充血、有黏液性分泌物等，也是過敏性鼻炎常見的并發(fā)癥之一，臨床上將變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)和結(jié)膜炎并發(fā)的癥狀稱為變應(yīng)性鼻結(jié)膜炎(allergic rhinoconjunctivitis,ARC)。患者鼻部、眼部及相關(guān)受累器官癥狀嚴(yán)重影響患者的工作、學(xué)習(xí)、睡眠、娛樂、體育以及日常生活等，導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降。舌下特異性免疫治療(subcutaneous immunotherapy,SLIT)作為一種新型的免疫治療方式已廣泛應(yīng)用于臨床[1]。大量的臨床研究報(bào)道，SLIT在治療變應(yīng)性鼻炎和結(jié)膜炎中的療效十分明確[2-4]。然而目前國內(nèi)關(guān)于SLIT對新致敏原的預(yù)防作用和對鼻結(jié)膜炎患者生活質(zhì)量改善方面的研究十分匱乏。因此，本研究回顧性分析了116例螨蟲致敏的ARC患者的臨床資料，比較分析SLIT聯(lián)合藥物治療與單純藥物治療間的臨床療效。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1臨床資料 收集2015年1月至2017年1月來我院就診的18～55歲的ARC患者的臨床資料，根據(jù)患者意愿分為對照組(58例)和SLIT組(58例)。對照組中男性33例，女性25例，平均年齡(26.31±0.94)歲；SLIT組中男性30例，女性28例，平均年齡(25.67±0.89)歲。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者的診斷均參照最新的ARC診斷和治療指南以及AR診斷和治療共識(shí)[5，6]；②過敏原皮內(nèi)試驗(yàn)檢查粉塵螨或/和屋塵螨陽性，合并/不合并其他過敏原；③變應(yīng)性結(jié)膜炎為常年性疾病；④生活中能主動(dòng)規(guī)避過敏原，接受治療并隨訪2年，檔案記錄完整。

1.1.2主要試劑 糠酸莫米松鼻噴劑(默沙東公司)，氯雷他定片(北京星昊醫(yī)藥股份有限公司)，鹽酸奧洛他定滴眼液(S.A.Alcon Couvreur N.V.)；粉塵螨滴劑1～5號(浙江我武生物科技股份有限公司)。皮試用變應(yīng)原選用北京協(xié)和醫(yī)院診斷試劑廠生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原皮試液。

1.2方法

1.2.1治療方案 ①對照組患者治療方案：糠酸莫米松鼻噴劑+氯雷他定片+鹽酸奧洛他定滴眼液對癥治療；治療過程中，抗過敏藥物根據(jù)患者癥狀進(jìn)行階梯降級調(diào)整。②SLIT組患者治療方案：在對照組對癥治療基礎(chǔ)上給予粉塵螨滴劑1～5號進(jìn)行SLIT。SLIT分為遞增期和維持期：在遞增期的第1、2、3周分別使用粉塵螨滴劑1、2、3號，第1～7天分別按1、2、3、4、6、8、10滴順序遞增，第4～5周使用4號，1次/d，3滴/次；從第6周開始進(jìn)入維持期，持續(xù)使用5號，1次/d，2滴/次，直到療程結(jié)束。

1.2.2評估指標(biāo)

1.2.2.1過敏原檢查 建立患者檔案，記錄兩組患者治療前(基線)和治療2年后的過敏原檢查結(jié)果，過敏原檢查種類包括粉塵螨、戶塵螨、豚草、大籽蒿、棉絮、蕎麥殼、桑蠶絲、香煙、羽毛、羊毛、黑曲霉、柳杉花粉、油菜花粉、桑樹花粉。

1.2.2.2鼻結(jié)膜炎生活質(zhì)量問卷(Nasal conjunc-tivitis quality of life questionnaire,RQLQ)調(diào)查 項(xiàng)目包括日常活動(dòng)(在列表中選擇3項(xiàng)日常活動(dòng))，睡眠(入睡困難、夜間醒來和夜間睡眠欠佳)，非鼻/眼部癥狀(精力不足、口渴、工作能力下降、疲倦、注意力難以集中、頭痛和疲憊不堪)，行為問題(攜帶手帕感到不便、需要揉鼻、眼和需要反復(fù)擤鼻涕)，鼻部癥狀(鼻塞、流鼻涕、噴嚏和鼻涕倒流)，眼部癥狀(眼癢、流淚、眼痛和眼腫)以及情感反應(yīng)(沮喪、不耐煩、易怒和癥狀令人難堪)等7個(gè)方面，共28項(xiàng)；每項(xiàng)由0～6分評估[7]。

1.2.2.3鼻炎癥狀評分(total nasal symptoms score,TNSS) 鼻癢：0分，無癥狀；1分，間斷鼻癢；2分，蟻行感，但可忍受；3分，蟻行感，難以忍受。噴嚏：0分，1次連續(xù)噴嚏個(gè)數(shù)<3個(gè)；1分，3～5個(gè)噴嚏；2分，6～10個(gè)噴嚏；3分，≥11個(gè)噴嚏。流涕：0分，無癥狀；1分，≤4次；2分，5～9次；3分，≥10次(每日擤鼻次數(shù))。鼻塞：0分，無癥狀；1分，有意識(shí)吸氣；2分，間歇或交互性；3分，幾乎全天用口呼吸。4個(gè)鼻部癥狀評分之和為癥狀總評分(TNSS)[8]。

1.2.2.4結(jié)膜炎癥狀評分(total conjunctivitis symp-toms score,TCSS) 眼癢：0分，無眼癢；3分，工作忙時(shí)不覺察，空閑時(shí)可感覺到，或感到間斷的眼癢，但無手抓的欲望；6分，有明顯眼癢，尚可忍受，有手抓的欲望；9分，非常明顯和持續(xù)的眼癢，不能忍受，影響正常生活。異物感：0分，無異物感；1分，似有粉塵或灰沙進(jìn)入眼部，無流淚或疼痛感；2分，似有灰沙或塵土進(jìn)入眼部，有中度流淚或眨眼；3分，似有煤渣進(jìn)入眼部，有明顯或持續(xù)的流淚或瞼痙攣。畏光：0分，無畏光；1分，輕微畏光，主要在陽光下,很少需要戴太陽鏡來減輕癥狀；2分，在室內(nèi)光線或陽光下偶有眼部不適,需要戴太陽鏡或暗調(diào)燈光才能部分緩解癥狀；3分，經(jīng)常或持續(xù)的眼部劇痛,戴太陽鏡也無改善,只有完全遮蓋眼睛才能緩解。流淚：0分，無流淚；1分，有結(jié)膜囊內(nèi)淚液漲滿感，但無淚液溢出瞼緣；2分，偶有淚液溢出瞼緣；3分，眼淚經(jīng)常或近乎連續(xù)地溢出瞼緣，伴有濞鼻涕。4個(gè)眼部癥狀評分之和為癥狀總評分(TCSS)[9]。

1.2.2.5藥物評分標(biāo)準(zhǔn)(total medication score,TMS) 口服、局部抗組胺藥計(jì)1分，抗白三烯藥物1分，局部用糖皮質(zhì)激素(吸入或鼻用)計(jì)2分，口服糖皮質(zhì)激素計(jì)3分，累計(jì)總分即為藥物評分(TMS)[10]。

1.2.2.6視覺模擬量表(visual analogue scale,VAS) VAS評分是患者對疾病控制或癥狀改善的綜合評價(jià)程度的一項(xiàng)指標(biāo)。使用一把10 cm長的移動(dòng)標(biāo)尺，一面標(biāo)有10個(gè)刻度，兩端分別為“0”分和“10”分，0分代表無任何癥狀，10分代表最大程度的癥狀和不適。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，采用M[Q1;Q2]描述，組內(nèi)比較均采用Firedman非參數(shù)檢驗(yàn)，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1SLIT對新致敏原預(yù)防作用分析 對照組患者在治療2年后有19例(32.76%)出現(xiàn)了新致敏原，而SLIT組僅有4例(6.90%)出現(xiàn)新致敏原，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.20,P<0.05)；在新增1種致敏原上，對照組(12例，20.69%)和SLIT組(3例，5.17%)之間差異顯著(χ2=6.20,P<0.05)；但在新增2種和3種新致敏原上，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。過敏原減少的情況僅出現(xiàn)在SLIT組患者中，有6例(10.34%)。見表1。

表1 治療2年后兩組患者新增致敏原的例數(shù)及百分比[例(%)]Tab.1 Number and percentage of new allergens in two groups patients after 2 years of treatment[n(%)]

2.2兩組ARC患者的生活質(zhì)量比較 與基線相比，治療2年后SLIT組ARC患者的日常活動(dòng)、睡眠、非鼻/眼部癥狀、行為問題、鼻部癥狀、眼部癥狀和情感反應(yīng)方面的RQLQ評分均顯著改善(P<0.05)；對照組僅在日常活動(dòng)評分方面治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組間基線比較，對照組的睡眠評分顯著高于SLIT組(Z=-2.36,P<0.05)，其他兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)過2年治療后，SLIT組7個(gè)方面的RQLQ評分均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后RQLQ評分比較 (分,M[Q1;Q2])Tab.2 Comparison of RQLQ scores before and after treatment between two groups (score,M[Q1;Q2])

2.3兩組ARC患者的癥狀評分比較 與基線相比，兩組患者在治療2年后的TNSS和TCSS均顯著降低(P<0.05)。治療前SLIT組患者的TCSS要顯著高于對照組(Z=2.27,P<0.05)；然而治療2年后，SLIT組患者的TNSS和TCSS均明顯低于對照組(Z=-8.16，-7.37,P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后鼻部和眼部癥狀評分比較 (分,M[Q1;Q2])Tab.3 Comparison of nasal and ocular symptom scores before and after treatment between two groups (score,M[Q1;Q2])

2.4兩組ARC患者的藥物評分比較 與基線相比，兩組患者在治療2年后TMS均顯著降低(P<0.05)；經(jīng)2年治療后，SLIT組的TMS顯著優(yōu)于對照組(Z=-8.51,P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后TMS比較 (分,M[Q1;Q2])Tab.4 Comparison of TMS before and after treatment between two groups (score,M[Q1;Q2])

2.5兩組ARC患者的VAS評分比較 與基線相比，治療2年后兩組患者的VAS評分均顯著降低(P<0.05)；治療前SLIT組的VAS評分顯著高于對照組(Z=2.52,P<0.05)，而治療2年后，SLIT組的VAS評分顯著低于對照組(Z=-5.40,P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后VAS評分比較 (分,M[Q1;Q2])Tab.5 Comparison of VAS scores before and after treatm-ent between two groups (score,M[Q1;Q2])

3 討論

隨著現(xiàn)代化和工業(yè)化進(jìn)程的發(fā)展，過敏性疾病的發(fā)病率日益增加，且病情日趨復(fù)雜化。過敏性疾病不但影響患者的日常生活、睡眠、工作和學(xué)習(xí)，而且給個(gè)人和社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為全球性的健康問題[11]。世界衛(wèi)生組織(WHO)已將過敏性疾病列為21世紀(jì)重點(diǎn)研究和防治的疾病之一。AR和AC是臨床上常見的過敏性疾病，且經(jīng)常并發(fā)。根據(jù) “變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘的影響”數(shù)據(jù)顯示，全球約有6億人患有過敏性鼻炎[12]。在中國，過去20年間過敏性鼻炎的患病率呈上升趨勢，中國成人AR平均發(fā)病率已達(dá)17.6%[13]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，過敏性眼病影響著世界20%的人口，過敏性結(jié)膜炎是其中最常見的類型，發(fā)病率在逐漸增長[14]。

WHO對于過敏性疾病的治療建議采取“四位一體”聯(lián)合方案，即避免接觸過敏原、藥物治療、變應(yīng)原特異性免疫治療(allergen specific immunotherapy，ASIT)和患者教育[12]。過敏原廣泛分布于環(huán)境中，單純依靠避免過敏原暴露進(jìn)行癥狀控制非常困難。目前針對過敏性疾病多采用藥物為主，尤其是吸入激素可有效控制臨床癥狀，但不能改變疾病自然進(jìn)程[15]。ASIT就是在一定間隔的時(shí)間，以逐步增加劑量的方法給予過敏性疾病患者標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原提取物，并在最佳劑量維持足夠長的時(shí)間(通常為3～5年)，從而使患者自身產(chǎn)生免疫耐受，達(dá)到再次接觸相應(yīng)變應(yīng)原時(shí)癥狀明顯減輕或不發(fā)生的效果，這種效果在治療結(jié)束后仍可持續(xù)數(shù)年[16]。其也被認(rèn)為是唯一有可能改變過敏性疾病自然進(jìn)程的治療方式[17]。臨床研究顯示，ASIT除了可以幫助患者改善過敏性疾病的癥狀，減少甚至擺脫對癥用藥，提高患者生活質(zhì)量，同時(shí)還具有藥物治療所不具有的臨床療效，即長期療效、干預(yù)過敏性疾病的自然進(jìn)程、預(yù)防AR患者發(fā)展成哮喘以及預(yù)防患者產(chǎn)生新的過敏[18,19]。在最新的中國AR診斷和治療指南中明確提出將ASIT作為AR的一線治療方法，臨床推薦使用[5]。SLIT是WHO提倡的、近30年來最受關(guān)注的ASIT給藥途徑。

目前普遍認(rèn)為SLIT能夠預(yù)防哮喘和新過敏的產(chǎn)生。然而最新上線的EAACI指南指出，由于目前缺少充分的臨床證據(jù)，認(rèn)為免疫治療對過敏性鼻炎兒童和成人患者預(yù)防新過敏原產(chǎn)生的作用并不明確[20]。國外Marogna等[21]研究發(fā)現(xiàn)：3年隨訪中，SLIT組新增致敏原為16/271(5.9%)，對照組新增致敏原為64/170(38%)。國內(nèi)邵潔等[22]發(fā)現(xiàn)：接受1年SLIT治療的患兒在療程結(jié)束時(shí)出現(xiàn)新過敏原的概率明顯低于對照組的患兒(3.55% vs.27.27%)。本研究得到了類似結(jié)果：治療2年后，對照組中有19例(32.76%)出現(xiàn)了新致敏原，而SLIT組僅有4例(6.90%)出現(xiàn)新致敏原；此外，致敏原減少的情況僅出現(xiàn)在SLIT組患者中，有6例(10.34%)。ARC患者的生活質(zhì)量會(huì)顯著降低。AR常會(huì)影響患者的社會(huì)活動(dòng)，與朋友和家人，出入露天(公園)和室內(nèi)場所(酒店和電影院)等公共場所不便。并且常需攜帶手帕和紙巾拭鼻涕。鼻塞患者常伴有睡眠呼吸障礙，大約57%成人和88%兒童AR患者有睡眠問題，包括微覺醒、白天疲勞、嗜睡和注意力下降；兒童患者常出現(xiàn)學(xué)習(xí)成績受影響，行為和注意力障礙等。AC患者可能由于眼睛腫脹導(dǎo)致無法睜開，繼而影響睡眠和工作。雖然目前國內(nèi)已有較多有關(guān) AR患者生活質(zhì)量影響的報(bào)道，但關(guān)于ARC患者接受SLIT治療前后 RQLQ 改善的報(bào)道相對較少。王曉曄等[23]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過1.5～2年SLIT治療，AR患者的生活質(zhì)量明顯提高，其中鼻部癥狀和實(shí)際問題(反復(fù)擤鼻涕或擦、揉鼻眼)改善最明顯。本研究發(fā)現(xiàn)：SLIT治療2年后，ARC患者的日常活動(dòng)、睡眠、非鼻/眼部癥狀、行為問題、鼻部癥狀、眼部癥狀和情感反應(yīng)方面的RQLQ評分均明顯降低，并且改善程度顯著優(yōu)于單純藥物治療組。

ARIA指出，SLIT能有效緩解AC患者的結(jié)膜炎癥狀[12]。臨床研究和薈萃分析也證實(shí)SLIT能顯著改善眼部癥狀，對過敏性鼻結(jié)膜炎具有顯著療效[24,25]。本研究分析了對照組和SLIT組治療前后鼻炎和結(jié)膜炎癥狀評分、藥物評分和VAS評分，發(fā)現(xiàn)SLIT治療可以顯著改善鼻部和眼部癥狀，減少對癥藥物使用，降低患者VAS評分，并且效果明顯優(yōu)于單純對癥藥物組。