以多囊胰腺為并發表現的VHL綜合征一例

彭娜 趙娜 趙東強

1河北醫科大學第二醫院消化科，石家莊 050000；2曲陽縣人民醫院消化內分泌科，保定 073100

【提要】 Von Hipple-Lindau(VHL)綜合征是VHL抑制基因突變引起的一種相對少見的常染色體顯性遺傳性疾病，表現為多器官腫瘤綜合征，常累及腦、視網膜、胰腺、腎臟等器官。本文報道1例以多囊胰腺為首發表現，合并小腦血管母細胞瘤和多發腎囊腫的VHL綜合征，旨在提高對該疾病的認識。

患者女，63歲。因“上腹部不適30年，加重15 d”入院。30年前患者出現上腹部不適，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，無黃疸等癥狀，于當地縣級醫院行腹部超聲和CT檢查，考慮“多囊胰腺”，予以抑酸、助消化等對癥治療后癥狀緩解。以后癥狀間斷出現，均經對癥治療后好轉。15 d前癥狀加重，不能緩解遂來我院。入院體檢：全身皮膚、黏膜無黃染，上腹部飽滿，劍突下可觸及約10 cm×6 cm包塊，中等硬度，固定，邊界清，全腹無壓痛、反跳痛及肌緊張。實驗室檢查：TBIL 18.9 μmol/L，DBIL 11.8 μmol/L，ALT 149.2 U/L，AST 35.8 U/L，ALP 782.0 U/L，r-GGT 1186.0 U/L；CA19-9 96.77 U/ml；HbA1C 7.6%。上腹部MR+MRCP示胰腺體積增大，胰腺彌漫性多發囊性病變；肝內外膽管擴張，門靜脈受壓，脾門多發迂曲血管；兩腎多發囊性病變；脾大(圖1)。21年前因“小腦占位”于中國人民解放軍第三O六醫院行手術治療，術后病理診斷為小腦毛細血管性血管母細胞瘤，5年前于當地縣級醫院診斷為2型糖尿病，4年前因小腦血管母細胞瘤復發再次行手術治療。家族史：表弟(姨母之子)患多囊胰腺和中樞神經系統血管母細胞瘤。診斷為VHL綜合征Ⅰ型；2型糖尿病。給予抑酸護胃、補充胰酶、控制血糖等對癥治療，因患者拒絕行基因檢測，遂癥狀好轉后出院。1個半月后因皮膚、鞏膜黃染10 d再次入院，腹部CT提示多囊胰腺伴鈣化，肝內外膽管擴張，門靜脈受壓、脾門多發迂曲血管；兩腎多發囊腫。實驗室檢查：TBIL 99.07 μmol/L，DBIL 67.76 μmol/L，ALP 803.0 U/L，r-GGT 744.0 U/L，考慮多囊胰腺并發梗阻性黃疸，3 d后行經皮肝穿刺膽管引流術，術后癥狀好轉出院。隨訪7個月，病情穩定。

討論VHL綜合征是由VHL基因突變引起的家族性腫瘤綜合征[1]，VHL基因是重要的抑癌基因，位于3號染色體短臂(3p25-26)，在調控細胞周期、細胞生長相關基因的表達過程中發揮著重要作用。若VHL基因突變，會誘導細胞增殖、趨化和血管生成，抑制細胞的凋亡，促進高度血管化的腫瘤發生[2]。VHL綜合征的發病率為1/36 000～1/45 500[3]。60歲時外顯率在我國高達97%，而國外報道為87%[4]。臨床表現復雜多樣，診斷困難，且復發率較高，預后差，Wang等[5]統計中國VHL綜合征患者平均預期壽命為62歲。死亡原因最常見的是中樞神經系統血管母細胞瘤破裂出血、腎細胞癌轉移及嗜鉻細胞瘤引起的惡性高血壓。因此早發現、早治療是提高生存率的關鍵[6-7]。

圖1 MRCP征象 胰腺體積增大，彌漫性多發囊性病變，胰腺實質顯示不清(1A)；胰腺多發囊性病變，脾大，脾門可見血管迂曲影(1B)；膽總管下端受壓，顯示不清，肝內外膽管擴張(1C)

VHL綜合征診斷的金標準是VHL基因檢測，但尚未廣泛開展，目前主要依據臨床診斷，其標準為[8]：(1)有明確家族史，存在血管母細胞瘤(中樞神經系統或視網膜)、腎癌、嗜鉻細胞瘤、胰腺多發囊腫或神經內分泌瘤以及內耳淋巴囊腫瘤7種腫瘤之一；(2)無家族史，出現至少2個血管母細胞瘤或1個血管母細胞瘤加上7種腫瘤之一。以基因突變類型為基礎將VHL綜合征分為2型：I型基因改變主要為缺失和截斷，臨床表現為視網膜和中樞神經系統血管母細胞瘤及腎透明細胞癌，一般無嗜鉻細胞瘤；Ⅱ型基因改變主要為錯義突變，臨床常合并嗜鉻細胞瘤。本例患者上腹部MR示胰腺多發囊性病變，考慮多囊胰腺，無嗜鉻細胞瘤，既往發生的小腦血管母細胞瘤診斷明確，故診斷為VHL綜合征I型。

中樞神經系統血管母細胞瘤是VHL綜合征最常見且較早出現的腫瘤，好發于小腦、脊髓和腦干，臨床表現為顱內壓增高、四肢或軀干共濟失調以及局限性疼痛、感覺和運動障礙。影像學診斷中MRI 的臨床應用價值最佳[9]。實質型腫瘤 MRI平掃 T1WI呈等低信號，T2WI呈等高信號，增強后明顯強化；囊性結節型腫瘤MRI平掃T1WI囊壁結節呈等、稍低信號，囊液呈低信號，T2WI囊壁結節多為稍高信號，囊液呈高信號，增強后囊壁結節均勻顯著強化，而囊液、囊壁無強化；部分腫瘤內或腫瘤周圍可見低信號異常血管流空影及繼發性脊髓空洞癥。治療方法首選手術治療。一項研究發現[10]，VHL基因突變攜帶者30歲后新發中樞神經系統血管母細胞瘤的比例明顯增加，建議每1～2年評估1次。本例患者42歲出現頭暈、四肢共濟失調等癥狀，考慮“小腦占位”，行手術切除，術后病理診斷為小腦毛細血管性血管母細胞瘤，17年后復發再次行手術治療。

約60%的VHL綜合征患者合并胰腺病變，可表現為單純囊腫、漿液性囊腺瘤(serous cystadenomas，SCA)和胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNETs)，以單純囊腫最常見。囊腫一般為多發，大小不等，彌漫分布于整個胰腺。CT表現為胰腺多發圓形或類圓形邊界清晰的低密度影，囊內密度均勻，增強后囊壁及囊內無強化，部分囊壁可見鈣化。胰腺單純囊腫通常為良性病變，惡變率低，無需手術干預，但存在并發pNETs的風險[11-12]。美國癌癥研究所建議對VHL綜合征胰腺囊性病變患者最初每2年評估1次[13]，當無法排除惡變、出現侵襲性表現或導致鄰近臟器壓迫癥狀時需考慮手術治療[14]。

本例患者早在30年前以多囊胰腺為首發表現入住當地縣醫院，發病初期未引起臨床醫師重視，9年后發現中樞神經系統血管母細胞瘤，30年后又以多囊胰腺入住我院，并發現多發腎囊腫。由此可見，VHL綜合征可累及多個器官，受累器官的病變可同時或先后出現，間隔時間可長達數年或數十年，診斷困難，復發率高，需終生隨訪。因此，腹部超聲或CT發現多囊胰腺和(或)MRI 檢查發現神經系統多發血管母細胞瘤時需警惕VHL綜合征的可能，及時完善相關檢查，并定期隨訪。

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