胃癌的分子機制及靶向診斷研究進展

陳鎮鋒，陳維榮，蔡高陽

（汕頭大學醫學院第二附屬醫院胃腸外科，廣東 汕頭）

0 引言

現階段全球范圍內胃癌的發病率呈現出下降趨勢，可是在惡性腫瘤當中依舊占據著8%，死亡率達到10%，這足以讓人們繼續給予重視，要想對胃癌患者預后進行有效改善，科學準確的早期診斷是很必要的[1]，我國的數據顯示，男性胃癌和女性胃癌分別在惡性腫瘤發病中排行第二和第四，由此可見胃癌帶來的危害。近年來靶向藥物分子機制的研究逐漸深入，相關技術得到巨大進步，所以慢慢將其用于癌癥的診斷當中。

1 胃癌分子機制

腫瘤的常規治療方法是對已經分化后的癌癥細胞進行作用，雖然能夠在短期內起到一定效果，但是復發率很高，不利于疾病預后[2]，SinghSR 對胃癌腫瘤干細胞展開了分析，認為胃癌的復發可能和腫瘤干細胞有很大關系，這是因為腫瘤干細胞不僅具有正常干細胞的一些特性，還能夠針對腫瘤的生長和遷移進行促進，也就是間接推動腫瘤細胞的生長和繁殖，T 細胞是人體免疫細胞，與胃癌的進展也有著密切聯系，對多數胃癌患者進行詳細的病例資料記錄和審核得知，這些患者中Tregs 水平較高，隨著時間的推移和疾病的持續惡化，Tregs 水平會越來越高，大大增加死亡風險。

2 胃癌靶向診斷的進展

作為一種比較常見的癌癥，人們對于胃癌的探索已經持續了很長時間，關于發病機制的研究也逐漸深入和系統，發現了大量腫瘤標志物，其中的一部分運用于臨床實際，為靶向治療提供了很有價值的作用，同時奠定了理論基礎。胃癌疾病的發病和發展是比較漫長的過程，根據研究得知癌前疾病慢性萎縮性胃炎，一段時間后會發展為病理性癌前改變，比如不典型增生和腸型化生等，直到作為成為癌癥，整個過程可能會達到十幾年甚至幾十年。可是即便發病發展過程如此漫長，實現早期診斷的只有很少一部分，因此為了能夠讓更多的患者在早期能夠接受診斷并且確診，必須具備科學有效的篩選方法。

目前診斷癌癥一般方式為消化道造影和內鏡造影等，還包括少量血清標記物檢驗，可是消化道造影受限于不能實時定位，血清標記物受限于靈敏度和特異性，因此內鏡檢查成為重要的檢測手段。由于內鏡觀察具有直視特點和實時活檢可行性，同時伴隨著近年來電子染色技術的快速發展，都對胃癌診斷成功率的提升有所貢獻。可是最終的判斷依舊需要醫護人員靠肉眼觀察，這就需要醫護人員擁有相當豐富的臨床診斷經驗和早期癌灶形態學知識，活檢部位和組織形態的隨機性多樣性等還會引起少量誤診漏診。技術日益革新的今天，分子影像學的發展為早期胃癌的診斷提供了新的方式，也就是說通過影像學檢測對細胞內的特定分子進行顯現，讓醫護人員能夠清晰了解細胞內情況，由此來在分子水平對生物學行為進行特定的研究。要想達到這種效果和目的，最重要的是找到合適的特異性分子配體，運用光學、磁共振、核醫學、超聲等方式配合熒光素、同位素、聲學對比劑以及順磁性等物質完成疾病診斷。

2.1 光學顯像

內鏡是光學顯像中比較常用且傳統的方法，隨著技術的進步如今依據內鏡進行分子影像診斷也逐漸成為實際，這種檢測方式得到的圖像能夠實時動態顯像，具備別的影響學沒有的時間分辨力和空間分辨力，在亞細胞水平的成像上處于領先地位。內鏡使用到的造影劑為熒光素，這種物質的敏感波長很廣泛，因此可以采取相對閃爍法利用多種探針完成成像，不僅方便便捷而且沒有輻射，安全性和可行性得到了很大保證，取用合適的劑量就可以達到十分理想的效果。此外該方法可以重復檢查，這為大范圍篩查患者提供了技術支持。

探針在通過熒光進行標記之后遇到病變組織就會發生結合，這種特異性結合會直接在病變區域顯影，為之后的活檢提供了較為精準的部位，從而提升活檢成功率。甚至醫護人員能夠由此來對疾病分期進行判斷，選擇科學的針對性治療方式。該技術雖然還沒有臨床普及，但是已經在活體動物和病人試驗當中取得了成功。除內鏡外分子光學成像技術還包括共聚焦顯微鏡檢、熒光分子體層攝影、雙光子顯微術和生物發光技術等等，臨床可依據患者實際病情選擇并診斷。

2.2 分子探針診斷

早期胃癌診斷通常是經過熒光分子探針依照內窺成像原理將圖像轉化出來，近年來為了提升早期診斷的準確性，逐漸將高表達分子作為候選靶點，比如表皮生長因子受體、小分子受體、胃癌特異性抗原等等，胃癌分子探針以靶向診斷為基礎目前還在實驗階段，沒有能夠在臨床普及，如果在立體組織試驗或者動物組織試驗中取得顯著成果，那么將大大提升應用于人體的概率[3]。Li 就曾經在新鮮的人體胃癌組織上進行探針診斷，與正常的胃組織相比能夠發現胃癌組織中具有明顯的特異性熒光信號。內窺成像技術的操作過程中，有一定概率因為探針的熒光性對患者的身體安全性造成影響，所以靶向性探針的研究十分關鍵，另一方面在內皮細胞的表達中，靶向性熒光探針會加強因子表達特征，會讓醫護人員觀察到特定信號，也會影響腫瘤細胞的凋亡。采取分子探針診斷存在局限性，由于全身應用的范圍比較廣泛，容易使得腫瘤病變信噪比下滑，活體成像質量同步下降，為了避免這種情況的出現，在今后采取分子探針進行胃癌診斷時要注重熒光物質和小分子量配體相結合，構建更加理想和有效的診斷體系，提升診斷準確性。

2.3 磁共振診斷

磁共振檢查能夠將胃癌患者的組織器官具體形態學顯現出來，有著不錯的應用價值，但是磁共振檢查會受到呼吸運動以及胃腔是否充盈等因素的影響，最終顯示的結果和結構未必充分，不會作為診斷胃癌的首選方式。可是實際運用過程中，磁共振檢查不會對人體造成直接傷害或者放射性的損傷，能夠從全方位多角度考慮問題，內部觀察配合動態增強掃描提升診斷的準確性。與內鏡檢查相比磁共振還可以判斷局部腫瘤的浸潤深度，在診斷是否發生全身性轉移方面具有可觀價值[4]。Wang 等人針對性的開展了胃癌靶向診斷的實驗，顯示磁共振檢查能夠顯示動物體內人胃癌移植流成像，值得在臨床推廣。

2.4 閃爍掃描法診斷

閃爍掃描時靶向診斷其中一種應用方式，主要有正電子發射體層攝影和單光子發生體層攝影兩種，這種方法能夠對皮摩爾及以下探針濃度進行檢查，在經過三維立體大范圍掃描之后能夠顯現出具有價值的圖像，同時了解示蹤藥物分布，在顯影劑的幫助下達到全身顯像。正電子發射體層攝影可以在細胞層面完成攝糖水平檢測，對代謝細胞和轉移灶進行高精準度判別，Smyth E 等人對這種方式的效果進行了研究，結果顯示在淋巴轉移當中具有獨特優勢，還能一定程度推測腫瘤分期。

胃癌致病是比較復雜的，與多種基因、分子信號通路等均存在很大聯系，在進行了靶向診斷的研究和分析之后得知，目前階段的分子探針和磁共振診斷、閃爍掃描法等在實際操作中都會表現出不足或者局限性[5]，比如分子探針會因為全身應用對最終的成像質量產生影響，而磁共振又會因為患者自身的呼吸運動等致使結果出現偏差，閃爍掃描則會對病人的身體造成放射性損傷。所以靶向診斷還有很大研究以及進步的空間，今后的首要方向就是解決上述缺陷，爭取早期為胃癌的早期診斷提供完善的技術支持[6]。

3 結語和前景

胃癌是復雜的病理過程，一旦發病會對患者的生命安全造成嚴重威脅，對早期患病進行詳細深入的分析得知與分子信號通路和基因等有很大聯系，因此早期疾病診斷也要從該方面入手，展開針對性的探究和深入了解[7]。在醫療技術日益提升的今天，胃癌腫瘤標記物分子應用逐漸廣泛，雖然與之相關的因子有很多，但是真正能夠發揮決定性作用卻比較少，臨床上經常用到的有部分炎癥相關因子、生長因子受體家族、AKT 通路和PI3K 通路等等，這些都是某條甚至多條通路的關鍵，可以在實現針對性靶向治療的同時表達位置。在靶向治療和病因學的基礎上靶向診斷也就應運而生，超聲掃描、磁共振、閃爍掃描法和內鏡觀察等都可以作為診斷的方式或者器材，相配套的顯象劑隨著診斷方式不斷成熟，使得診斷的準確性得到大大提升[8]，但是關于胃癌靶向診斷的配體開發卻與治療研究的進展不匹配，有著很大的進步空間，這就需要專家和學者在今后的時間里為之付諸努力，爭取盡早做到胃癌分子特異性早期篩查，為臨床診斷提供成熟的技術支持，從而提升早期胃癌診斷質量，保障患者生命安全。