吸入因素導(dǎo)致的肺損傷的病理生理及其相關(guān)分子機(jī)制

付磊，歐維琳

（桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林）

0 引言

自工業(yè)時代以來，人們生產(chǎn)、生活方式發(fā)生了極大的變化，但人類文明快速發(fā)展的同時也伴生了許多問題，在諸多問題中，環(huán)境問題始終是人們無法繞開的議題。最令人警醒的莫過1952 倫敦霧霾事件，這場環(huán)境對健康的影響是立竿見影的，據(jù)統(tǒng)計此次事件造成多達(dá)12，000 人死亡[1,2]。而現(xiàn)如今，據(jù)WTO 數(shù)據(jù)顯示，每年全球空氣污染造成700 萬人死亡，十分之九的人呼吸含有高濃度污染物空氣。目前空氣污染已被公認(rèn)為是一個公認(rèn)的公共衛(wèi)生問題和社會問題。大量研究表明，暴露于污染空氣中會損害人類健康[3-5]。其對人體的危害是多方面的，而呼吸系統(tǒng)作為人體接觸外界的門戶，受到的危害更為嚴(yán)重。

1 吸入因素是造成肺部損傷最多也是最直接的來源

吸入因素導(dǎo)致的肺損傷根據(jù)暴露成分本身可分為物理性、化學(xué)性、生物性及顆粒性肺損傷；根據(jù)起病緩急可分為急性肺損傷和慢性肺損傷；根據(jù)其生理解剖位置進(jìn)行分類，可分為上呼吸道，下呼吸道或肺實(shí)質(zhì)（以聲門為界）。而本文將重點(diǎn)討論下氣道和實(shí)質(zhì)損傷的病理生理學(xué)及相關(guān)分子機(jī)制，因?yàn)檫@些損傷會與臨床發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)。

1.1 下氣道損傷

下氣道損傷的程度主要取決于暴露的持續(xù)時間以及所暴露的成分。因?yàn)樯虾粑溃谘剩┑拇嬖冢驗(yàn)楸┞冻煞值乃斐傻南潞粑牢锢硇該p傷相對少見，例如熱力損傷，由于呼吸道具有較大的表面積，高的層流以及高效的生理機(jī)制，可以通過熱量傳遞來平衡溫度并使熱損傷最小化[6,7]。因此，大多數(shù)下呼吸道損傷是由于暴露成分（主要是煙霧）的化學(xué)性及其顆粒性等引起的。

盡管繼發(fā)于吸入性損傷的氣道病理變化取決于許多因素（例如，其化學(xué)成分，持續(xù)時間和暴露強(qiáng)度）而變化，但是直接損傷與神經(jīng)源性炎癥會一起導(dǎo)致主要的病理變化，從而導(dǎo)致氣道腔狹窄，最終限制了正常流入肺泡的氣流，從而導(dǎo)致一系列臨床表現(xiàn)。從病理生理的角度講氣道狹窄可歸因?yàn)椋?）氣道粘膜充血；（2）氣道阻塞性鑄型的形成；（3）支氣痙攣。

1.1.1 氣道黏膜充血

當(dāng)肺暴露于污染空氣中時，其中的有害的成分會刺激氣道內(nèi)感覺神經(jīng)元外周末端釋放神經(jīng)肽類物質(zhì)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性改變等變化，進(jìn)而導(dǎo)致血流量增加、血漿外滲、黏膜水腫。而我們知道肺有兩套血管系統(tǒng)，一是組成肺循環(huán)的肺動脈和肺靜脈，是肺的機(jī)能性血管；二是屬于體循環(huán)的支氣管動脈和支氣管靜脈，是肺的營養(yǎng)血管；所以暴露引起的上述一系列變化更為明顯。有文獻(xiàn)顯示[8,9]，在吸入煙氣三小時后，通常約占心輸出量的1%的支氣管循環(huán)向氣管增加10 倍，向左主支氣管增加15 倍，向右主支氣管增加20 倍。氣道血流量增加與氣道粘膜水腫，氣道富含蛋白質(zhì)的液體滲出，這些反應(yīng)共同導(dǎo)致氣道內(nèi)腔變窄，氣道阻力增加，氣流受限于肺泡，纖維蛋白凝塊和鑄型形成，氣道內(nèi)積液，實(shí)質(zhì)性水腫以及實(shí)質(zhì)性炎癥和損害進(jìn)一步加重。

1.1.2 氣道阻塞

氣道阻塞是吸入致死的并發(fā)癥。幾個近端支氣管完全阻塞會直接損害個別肺段的通氣；同時隨著吸入引起的毛細(xì)血管擴(kuò)張、肺血流量分布的改變，肺泡通氣- 血流比失調(diào)會進(jìn)一步導(dǎo)致缺氧。引起氣道阻塞鑄件成分包括受損傷脫落的氣道上皮細(xì)胞，炎性細(xì)胞，粘液和富含蛋白質(zhì)的血漿滲出液。在嚴(yán)重的煙霧吸入損傷的臨床前模型中[10,11]，暴露后24 小時內(nèi)將近100%的支氣管上皮細(xì)胞脫落。氣道完整性受損會使氣道和呼吸系統(tǒng)容易受到感染，并加劇血漿泄漏和炎性細(xì)胞向內(nèi)皮的跨內(nèi)皮遷移。由于與剝離纖毛細(xì)胞功能受損的，粘液間隙減小，從而允許粘液向遠(yuǎn)側(cè)遷移到下氣道和實(shí)質(zhì)中導(dǎo)致進(jìn)一步損害。而滲出的血漿含有促凝因子，可促進(jìn)氣道中血纖蛋白的形成，隨者呼吸道黏膜及粘液纖毛轉(zhuǎn)系統(tǒng)的功能受損，鑄件底物固化并使其更難以去除。阻塞性鑄件附著在氣道壁上使管腔變窄，導(dǎo)致肺泡通氣不足或不通氣。血液流經(jīng)此區(qū)域，會導(dǎo)致通氣/灌注不匹配，從而引起動脈氧合不良，進(jìn)一步導(dǎo)致器官缺氧狀態(tài)。組織缺氧會調(diào)節(jié)各種促炎細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，引起更多的組織損傷。有實(shí)驗(yàn)證明[12,13]，霧化吸入抗凝劑、組織纖溶酶原激活物可有效的減少柱塞性鑄件的形成，從而達(dá)到減輕或緩解相關(guān)癥狀，減少后遺癥。

1.1.3 支氣管痙攣

支氣管痙攣即支氣管內(nèi)平滑肌痙攣。吸入損傷引起支氣管痙攣的確切機(jī)制尚未有一定論。結(jié)合相關(guān)研究，一方面，空氣污染引起的氣道粘膜損傷和粘膜纖毛清除受損可能會促進(jìn)吸入的過敏原滲透和進(jìn)入免疫系統(tǒng)細(xì)胞，從而促進(jìn)氣道敏化[14,15]。另一方面，暴露引起局部感受神經(jīng)元釋的神經(jīng)肽類物質(zhì)和炎癥反應(yīng)釋放的炎性介質(zhì)可引起平滑肌功能障礙[16,17]。而氣道平滑肌痙攣，會進(jìn)一步減少氣道腔橫截面面積并損害正常氣流。

1.2 實(shí)質(zhì)性損傷

肺部損傷的嚴(yán)重性取決于毒物的存在及其在煙霧中的濃度，煙霧顆粒的大小以及煙霧暴露的持續(xù)時間。肺實(shí)質(zhì)的病理生理與肺水腫，氣道壓力升高和肺順應(yīng)性降低有關(guān)。其中肺水腫導(dǎo)致了一系列事件的發(fā)生，炎癥細(xì)胞、氧化產(chǎn)物和化學(xué)介質(zhì)（細(xì)胞因子和趨化因子）的釋放導(dǎo)致了細(xì)支氣管和肺泡細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變[18]。 氣道上皮完整性的喪失和受損的細(xì)胞功能會降低細(xì)菌清除率，此時吸入致病菌、病毒或條件致病菌的異位均會增加氣道和肺感染的風(fēng)險[19,20]。隨著暴露時間的逐漸延長，肺實(shí)質(zhì)的進(jìn)行性破壞，繼之以纖維化修復(fù)促使肺重建，這樣就造成了肺結(jié)構(gòu)的不可修復(fù)的扭曲，組織病變既累及細(xì)支氣管壁，又累及有導(dǎo)管和肺泡囊的肺實(shí)質(zhì)。

2 暴露對肺的影響：分子機(jī)制和細(xì)胞反應(yīng)

越來越多的毒理學(xué)和體外實(shí)驗(yàn)[21-39]研究了空氣污染（特別是顆粒物）誘導(dǎo)的損傷、炎癥和肺毒性的生物學(xué)和分子機(jī)制結(jié)果提示，多種不良的細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制與其息息相關(guān)，包括氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)和遺傳毒性。

2.1 氧化應(yīng)激與免疫炎癥反應(yīng)

暴露于氣體污染環(huán)境中（主要包括自由基，有機(jī)化學(xué)物質(zhì)和過渡金屬）可導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)中氧自由基（ROS）的過量產(chǎn)生[21-23]；并能通過減少核因子、類胡蘿卜素2 相關(guān)因子（Nrf2）和通過還原抗氧化酶來損害氧化系統(tǒng)、降低細(xì)胞的抗氧化能力[24-26]。同時ROS可增強(qiáng)促炎因子的基因和蛋白表達(dá)[27-29]，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白介素-1β（IL-1β），白介素-6（IL-6）和白介素-8 （IL-8）和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）等。進(jìn)而導(dǎo)致局部細(xì)胞損傷并觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)表明，炎癥介質(zhì)可以參與調(diào)節(jié)多種不同的通路，比如增強(qiáng)了PI3K/Akt/mTOR 途徑抑制介導(dǎo)的自噬[30]，抑制了P53 表達(dá)，并通過BEAS-2B 細(xì)胞中的ROS-Akt-DNMT3B 途徑誘導(dǎo)了P53 啟動子的超甲基化[31]，還通過p53 依賴性途徑顯著誘導(dǎo)氧化損傷、DNA 鏈斷裂和凋亡[32]；通過調(diào)節(jié)JAK/STAT 信號通路導(dǎo)致支氣管上皮細(xì)胞氧化損傷[33]；通過調(diào)節(jié)EGF相關(guān)的氧化應(yīng)激信號和在人支氣管上皮細(xì)胞中的表達(dá)來提高精氨酸酶II 的水平，進(jìn)而誘發(fā)哮喘的發(fā)生[34]；通過IL-6/Akt/STAT3/NF-κB 軸增加細(xì)胞間粘附分子1（ICAM-1）的水平，從而促進(jìn)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附[35]；通過激活MAPK /NF-кB/ STAT1信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和炎癥[36]。

2.2 遺傳毒性

遺傳毒性方面，目前來說其機(jī)制尚無定論。就目前研究結(jié)果而言，其主要是因?yàn)檠趸瘧?yīng)激和炎癥環(huán)境而產(chǎn)生DNA 氧化損傷，DNA 損傷和大體積內(nèi)收機(jī)制的形成有關(guān)，通過內(nèi)收機(jī)制，引起突變，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥[32，38，39]。

3 結(jié)論

氣體污染控制及暴露后的發(fā)病機(jī)理的探索是極為重要的問題。氧化應(yīng)激，炎癥和遺傳毒性是誘發(fā)疾病進(jìn)展的主要潛在機(jī)制。更好地了解與暴露引起的肺損傷相關(guān)的病理生理及疾病機(jī)制將有助于制定新的防控方向及疾病治療策略，可幫助處于危險中的人們減少因空氣環(huán)境改變引起的有害影響。