特發(fā)性肺纖維化急性加重危險(xiǎn)因素及治療的研究進(jìn)展

賴沙麗，梅同華

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶）

1 概念

Kondoh[1]等在1993 年首次報(bào)道了IPF 患者在無(wú)明確誘因下，呼吸道癥狀突然惡化，出現(xiàn)明顯呼吸困難、呼吸衰竭的情況。他們將IPF 患者這種突發(fā)的、原因不明的病情急劇惡化稱為急性加重（acute exacerbation，AE）。此后20 多年，有關(guān)AE-IPF 的臨床研究越來(lái)越多。2007 年，Collard[2]等定義AE-IPF 為：30 天內(nèi)IPF患者無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)的迅速的病情惡化。2016 年，國(guó)際工作組更新了AE-IPF 的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，定義AE-IPF 為：IPF 患者出現(xiàn)新的彌漫性肺泡改變，導(dǎo)致急性、顯著的呼吸道癥狀惡化。然而，2018 年國(guó)際呼吸學(xué)會(huì)在美國(guó)呼吸危重癥雜志上聯(lián)合發(fā)布更新后的IPF 診斷指南[4]中暫未提及AE-IPF 的新概念。

2 流行病學(xué)

AE-IPF 的確切發(fā)病率尚不明確，目前已有文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病率差別較大，波動(dòng)在1%～20%，這可能與不同地區(qū)對(duì)該病的命名、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病情嚴(yán)重程度有關(guān)，此外，由于臨床證據(jù)的不完整，有些可疑的AE-IPF，最終被隨意的診斷或排除診斷。國(guó)外有研究表明，隊(duì)列研究報(bào)道的發(fā)病率總體上比臨床試驗(yàn)中安慰劑組報(bào)道的AEIPF 發(fā)病率更高[5][6]，目前對(duì)AE-IPF 發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)尚缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

隨著對(duì)間質(zhì)性肺病的深入研究，AE-IPF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷得到完善。目前應(yīng)用最普遍的為2007 年Collard[2]等提出的，即： ①符合ATS/ERS 制定的關(guān)于IPF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)； ②30 天內(nèi)出現(xiàn)不明原因的呼吸道癥狀加重； ③胸部高分辨CT（high-resolution computed tomography，HRCT）提示在雙肺網(wǎng)格影或蜂窩影的基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的磨玻璃影、實(shí)變影； ④病原學(xué)檢查無(wú)肺部感染證據(jù)；⑤排除左心衰竭、肺栓塞等。2011 年更新的IPF 診治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)與上述標(biāo)準(zhǔn)類似[7]。

2016 年，國(guó)際工作組對(duì)AE-IPF 的診斷提出若干條修訂標(biāo)準(zhǔn)[8]。其中主要標(biāo)準(zhǔn)與2007 年標(biāo)準(zhǔn)一致。新標(biāo)準(zhǔn)將AE-IPF 分為觸發(fā)性和特發(fā)性。觸發(fā)的AE 包括與感染、藥物毒性和誤吸相關(guān)的發(fā)作，以及有創(chuàng)的侵入性操作后的發(fā)作。此外，診斷標(biāo)準(zhǔn)中還指出，不再?gòu)?qiáng)調(diào)原因不明和排除感染，但必須排除心力衰竭或容量超負(fù)荷。

4 危險(xiǎn)因素

AE-IPF 可發(fā)生在疾病病程中的任何時(shí)間，多種因素均可導(dǎo)致IPF 患者急性加重事件的發(fā)生。

4.1 外部因素

4.1.1 感染

肺部感染可誘發(fā)多種呼吸道癥狀，呼吸困難為重癥感染較常見(jiàn)的一種表現(xiàn)，最初的AE-IPF 診斷標(biāo)準(zhǔn)中強(qiáng)調(diào)排除感染引起的一系列癥狀加重，才可確診AE-IPF，隨著對(duì)疾病認(rèn)知的深入，目前認(rèn)為感染可能是觸發(fā)AE-IPF 的重要因素，2016 年國(guó)際專家共識(shí)更新的標(biāo)準(zhǔn)中，不再?gòu)?qiáng)調(diào)排除感染。Wootton[9]等在 AE-IPF 患者支氣管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar Lavage Fluid，BALF）中找到了隱性病毒感染的證據(jù)，其中輸血傳播病毒DNA 陽(yáng)性的患者4年內(nèi)死亡率更高。

國(guó)外多項(xiàng)研究表明[10]，AE-IPF 患者BALF 細(xì)菌數(shù)明顯增加，菌群結(jié)構(gòu)與IPF 穩(wěn)定期患者也有不同，AE-IPF 患者G-桿菌明顯增多。Huang[11]等有關(guān)固有免疫和呼吸道菌群的研究指出，宿主固有免疫反應(yīng)與銅綠假單胞菌的相互作用可以加重IPF 患者肺纖維化的程度，甚至可以直接觸發(fā)AE-IPF。

關(guān)于真菌感染誘發(fā)AE-IPF 的文獻(xiàn)報(bào)道較少，曾有報(bào)道發(fā)現(xiàn)耶氏肺孢子菌、煙曲霉菌感染致IPF 患者呼吸道癥狀急性加重[12]。

4.1.2 微吸入

胃食管反流可以明顯增加誤吸風(fēng)險(xiǎn)[13]，長(zhǎng)期微量的誤吸稱微吸入。研究發(fā)現(xiàn)，AE-IPF 患者BALF 中胃酸和胃蛋白酶含量均明顯高于穩(wěn)定期IPF 患者。2013 年Lee 等的研究表明[14]，對(duì)合并胃食管反流的IPF 患者使用質(zhì)子泵抑制劑治療，能降低AE-IPF 的發(fā)生率。Raghu[15]等的研究表明，抗酸治療的IPF 患者隨訪4～6 年過(guò)程中，并未出現(xiàn)過(guò)AE。由此推測(cè)，微吸入是AE-IPF 的誘因，但也有研究表明[16]，胃食管反流與AE-IPF 兩種疾病的嚴(yán)重程度不匹配，故對(duì)于胃食管反流能否誘發(fā)AE-IPF，目前仍存在爭(zhēng)議。

4.1.3 空氣污染

Johannsen 等的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間暴露于污染空氣中的IPF 患者，發(fā)生AE-IPF 的風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增加，其機(jī)制暫不明確，可能與污染空氣中過(guò)量的PM 2.5、臭氧等參與氧化還原反應(yīng)有關(guān)[17]。國(guó)外有研究顯示，將博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠暴露于PM2.5 環(huán)境中，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)小鼠BALF 中的IL-6、TNF-a 均明顯升高，組織病理顯示小鼠肺纖維化程度明顯加重、死亡率升高[18]。

4.1.4 侵入性操作

支氣管肺泡灌洗、胸腔鏡、肺穿刺、胸外科手術(shù)、機(jī)械通氣等肺部侵入性操作，可以增加IPF 患者發(fā)生AE 的風(fēng)險(xiǎn)。2006 年Kondoh等[19]發(fā)現(xiàn)，IPF 患者行外科肺活檢后發(fā)生急性加重的比例較對(duì)照組升高。Sakamoto 等發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)支氣管鏡檢測(cè)和支氣管肺泡灌洗的IPF 患者，發(fā)生AE 的風(fēng)險(xiǎn)升高[20]，考慮其原因主要是下呼吸道病原菌播散、肺組織上皮細(xì)胞損傷，而外科手術(shù)誘發(fā)AE-IPF 的原因需考慮術(shù)中機(jī)械通氣時(shí)間的延長(zhǎng)、高潮氣量引發(fā)肺損傷所致。

4.1.5 藥物

博萊霉素（bleomycin，BLM）常用于實(shí)驗(yàn)室中特發(fā)性肺纖維化動(dòng)物模型的誘導(dǎo)，BLM 誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生肺纖維化，可能是由于BLM誘導(dǎo)細(xì)胞核DNA 斷裂[21]，產(chǎn)生的氧自由基誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致肺纖維化。也可能是由于BLM 直接引起肺泡II 型細(xì)胞損傷，使其增殖能力受到嚴(yán)重影響，上皮細(xì)胞無(wú)法得到修復(fù)所致[22]。其他還可以引起肺纖維化的藥物包括：抗癌藥（吉西他濱、他莫西芬、馬利蘭）、抗風(fēng)濕藥（甲氨蝶呤、來(lái)氟米特）、靶向藥（吉非替尼、厄洛替尼）、生物制劑（美羅華）、其他（胺碘酮、干擾素等）。

4.2 內(nèi)部因素

4.2.1 上皮損傷

肺泡上皮細(xì)胞分為I 型和II 型，其中，I 型肺泡上皮細(xì)胞維持肺泡結(jié)構(gòu)，II 型肺泡上皮細(xì)胞具有干細(xì)胞特性。當(dāng)I 型細(xì)胞受到損傷時(shí)，II 型細(xì)胞迅速增殖、分化，形成新的I 型細(xì)胞，正常情況下，兩種上皮細(xì)胞保持著動(dòng)態(tài)平衡[23]。當(dāng)肺泡上皮細(xì)胞受到損傷時(shí)，損傷的細(xì)胞表達(dá)的一系列細(xì)胞因子，參與成纖維細(xì)胞的增殖、分化，使肺泡結(jié)構(gòu)發(fā)生變化[24]，同時(shí)其分泌的細(xì)胞因子刺激成纖維細(xì)胞與Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生，肺間質(zhì)細(xì)胞的激活，加速了肺纖維化進(jìn)程[25]。

4.2.2 自身免疫

固有免疫：肺泡巨噬細(xì)胞具有促進(jìn)和抑制肺纖維化的雙面作用[26]，一方面通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶來(lái)攝取、分解細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，另一方面可以分泌多種促纖維化因子。中性粒細(xì)胞也可以通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子、蛋白酶、氧化物等來(lái)影響組織環(huán)境[27]，研究表明，在IPF 患者的BALF 中，中性粒細(xì)胞數(shù)量與細(xì)胞角蛋白19存在相關(guān)性，而細(xì)胞角蛋白19 是肺泡上皮細(xì)胞的標(biāo)記分子，這表明中性粒細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞的損傷可能相關(guān)。同樣的，嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞也在一定程度上參與IPF 患者的病情進(jìn)展[28]。

適應(yīng)性免疫：適應(yīng)性免疫應(yīng)答中，Th1/Th2 的平衡在肺纖維化中起著重要調(diào)節(jié)作用[29]。Th1 細(xì)胞因子IFN-γ 和IL-12 可減輕肺纖維化，Th2 的細(xì)胞因子能刺激成纖維細(xì)胞的增殖，當(dāng)免疫平衡被打破時(shí)，可加速肺纖維化進(jìn)程。IPF 患者可以產(chǎn)生更多B 細(xì)胞生長(zhǎng)和分化因子，F(xiàn)ran?ois 等發(fā)現(xiàn)[30]，在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中，B 細(xì)胞活化因子與IL-1β、IL-17A 等共同發(fā)揮作用，促進(jìn)肺纖維化的發(fā)展。

5 治療

5.1 藥物治療

5.1.1 激素

目前AE-IPF 的治療缺乏特效藥物，臨床上激素仍然是首選的、應(yīng)用最多的治療用藥。2018 年日本IPF 治療指南仍然建議，AEIPF 患者應(yīng)接受糖皮質(zhì)激素治療，主要是激素沖擊療法[31]。但近年來(lái)越來(lái)越多研究表明，高劑量激素治療對(duì)于改善AE-IPF 的急性期預(yù)后沒(méi)有明顯獲益，大劑量激素沖擊治療亦未顯示明確有效性[32]，且激素治療副反應(yīng)如機(jī)會(huì)性感染、消化道出血等發(fā)生率更高。

5.1.2 免疫抑制劑

激素聯(lián)合免疫抑制劑治療在AE-IPF 中較為常用，在使用甲潑尼龍的同時(shí)加用環(huán)磷酰胺治療，或在使用甲潑尼龍后，每日給予環(huán)孢素或他克莫司治療。有研究表明，環(huán)孢素A[33]與激素聯(lián)合使用，雖然沒(méi)有明顯降低AE-IPF 患者死亡率，但在一定程度上延長(zhǎng)了患者的存活時(shí)間。而他克莫司[34]與激素聯(lián)合使用，可以改善患者呼吸困難癥狀，提高生存質(zhì)量，預(yù)防AE-IPF 的復(fù)發(fā)，對(duì)改善預(yù)后起到一定作用。

5.1.3 抗纖維化藥物

吡非尼酮、尼達(dá)尼布是兩種新型的抗纖維化藥物。2011 年吡非尼酮治療IPF Ⅲ期臨床試驗(yàn)，證實(shí)吡非尼酮明顯降低了用力肺活量下降程度、6 分鐘步行距離減少程度，延長(zhǎng)了患者無(wú)進(jìn)展生存期。尼達(dá)尼布作為一種酪氨酸激酶抑制劑，其作用機(jī)制是干擾被酪氨酸激酶受體激活的信號(hào)通路，減緩肺纖維化的進(jìn)程。根據(jù)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[36][37]，證實(shí)尼達(dá)尼布能降低用力肺活量下降程度，降低疾病首次急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，減慢病情進(jìn)展。目前這兩種藥物均已在國(guó)內(nèi)獲批上市。

5.1.4 抗酸治療

通過(guò)抑制胃食管反流以減少I(mǎi)PF 患者的微吸入，有臨床試驗(yàn)表明，將IPF 患者分為抗酸治療組、安慰劑組，隨訪患者肺功能，發(fā)現(xiàn)抗酸治療組FVC 降低速度緩于對(duì)照組，在后續(xù)60 周的隨訪中，抗酸治療組無(wú)一例急性加重事件發(fā)生，對(duì)照組有9 例患者出現(xiàn)急性加重。Lee 等研究表明，處于穩(wěn)定期的 IPF 患者服用抗酸藥急性加重事件較對(duì)照組減少，這表明抗酸治療在預(yù)防AE-IPF 的發(fā)生起著積極作用[14]。

5.1.5 其他

血液灌注、血漿置換、重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（rhTM）、免疫球蛋白沖擊等治療，對(duì)AE-IPF 有一定作用。

5.2 非藥物治療

5.2.1 肺康復(fù)訓(xùn)練

肺康復(fù)訓(xùn)練（pulmonary rehabilitation，PR）可以改善慢性阻塞性肺疾病患者的運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量，越來(lái)越多的研究表明，PR 對(duì)于包括間質(zhì)性肺病在內(nèi)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病均有獲益，對(duì)于穩(wěn)定期的IPF 患者，進(jìn)行肺康復(fù)訓(xùn)練，可能降低其發(fā)生AE 的風(fēng)險(xiǎn)，但受益的持續(xù)時(shí)間可能比慢性阻塞性肺病患者短[38]。

5.2.2 機(jī)械通氣

機(jī)械通氣是改善患者氧合最直接、最快速的方式，可以明顯改善患者呼吸困難癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間。研究表明，對(duì)于AE-IPF 導(dǎo)致的呼吸衰竭患者，由于無(wú)創(chuàng)通氣避免了氣管插管帶來(lái)的侵入性損傷，其治療可能優(yōu)于有創(chuàng)通氣[39]。經(jīng)鼻高流量氧療（HFNC）越來(lái)越多的用于IPF，以減少呼吸頻率和改善分鐘通氣，緩解呼吸困難癥狀，對(duì)比無(wú)創(chuàng)通氣，HFNC 增加了病人的舒適度和耐受性。

5.2.3 肺移植

肺移植[40]是目前唯一能夠延長(zhǎng)患者遠(yuǎn)期生存時(shí)間的方法，但因肺移植對(duì)醫(yī)療技術(shù)要求高，供體稀缺，費(fèi)用昂貴等客觀因素，限制了其在臨床中的推廣。

6 預(yù)后

IPF 急性加重通常與預(yù)后不良有關(guān)。據(jù)報(bào)告，AE 占IPF 死亡的40%。AE-IPF 平均生存期小于1 年，90 天死亡率約為50%。IPF 患者出現(xiàn)急性加重，病情往往進(jìn)展較快，迅速出現(xiàn)呼吸衰竭，死亡率極高。

綜上所述，多種因素可導(dǎo)致IPF 發(fā)生急性加重，造成嚴(yán)重后果。目前對(duì)AE-IPF 治療手段有限，常規(guī)氧療、激素、免疫抑制劑、抗纖維化藥物及對(duì)癥支持治療是主要的治療方法。對(duì)AE 進(jìn)行充分診斷、早期干預(yù)，可延長(zhǎng)患者進(jìn)展至AE-IPF 的時(shí)間。