胎兒生長受限的病因研究進展

代夢佳，王志梅

（新疆醫科大學第一附屬醫院，新疆 烏魯木齊）

0 引言

胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR），也稱宮內生長受限（intrauterine growth restriction，IUGR），是一種常見的妊娠并發癥，2019 年美國婦產科醫師協會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）在2013 年胎兒生長受限指南的基礎上發布了臨時更新版，指南提出：胎兒生長受限的診斷標準是估計胎兒體重（estimated fetal weight，EFW）小于對應孕齡體重第10 百分位數[1]。FGR 在美國和歐洲的發生率為5%～15%，發展中國家的發生率為10%～55%，其中東南亞發生率最高，而我國的發生率接近發達國家[2]。FGR 是產科常見疾病之一，也是我國圍生兒死亡的主要原因之一。FGR 可以引起多種圍生兒不良妊娠結局，包括胎兒窘迫、低出生體質量兒、早產等，且與多種遠期或成年疾病相關，如代謝綜合征、心血管疾病。預防FGR 的發生對于提高人口素質有重要意義，但引起FGR 的因素眾多，主要包括母體因素、胎兒因素及胎盤、臍帶因素，各種因素并不只以單一的形式存在[3].根據頭圍與腹圍的比例，FGR 分為均稱型和非均稱型。根據發生時間，FGR 分為早發型（≤34 周）和晚發型（＞34周）。早發型FGR 通常伴有臍動脈、子宮動脈血流異常，與子癇前期相關，處理難點在于如何權衡早產與延長孕周增加死胎、死產的風險；而晚發型FGR 臍血流頻譜變化不如早發型FGR 明顯，容易被忽視，導致圍產兒不良結局的發生，管理重點在于嚴密監測和積極處理。全面了解胎兒生長受限的病因有助于圍產期疾病的預防和治療，提高優生指數[2]。現我對胎兒生長受限的病因最新研究進展進行綜述。

1 母體因素

胎兒的生長發育所需能量供應來源于其母體，孕婦的一般情況、生活習慣，生存環境以及某些疾病都會導致FGR 的發生。

1.1 母體一般情況

研究表明年齡與產次均與FGR 相關聯，高齡初產婦女胎兒生長遲緩和圍產兒死亡率顯著增加，且先兆子癇和 HELLP 綜合征在初產患者中明顯更常見[8]。母體營養攝入不足易發生FGR，在孟加拉國農村地區的研究中發現孕婦在孕晚期體重增加不足會大大增加宮內生長受限（IUGR）的風險，孕晚期體重增加不足被定義為4 千克或更少，而這往往與孕婦身材矮小，青春期懷孕，或社會經濟地位低下有關[4]。另外，母親攝入的葉酸和維生素 B12 水平與出生體重、頭圍和體重指數呈正相關，母體缺乏葉酸和維生素B12 可導致FGR，妊娠期缺乏維生素B12 及葉酸可能會引發高同型半胱氨酸血癥（HHcy），而胎兒宮內生長發育受限可能與血清同型半胱氨酸水平增高具有一定相關性[10]。

1.2 母體生活環境

在不同環境中生活的孕婦發生FGR 的風險也有差異，如高原地區的氧氣濃度較低，當地孕婦FGR 的發生率隨之升高[3]。Viva 隊列研究[11]發現生活在交通污染嚴重的地區（如空氣中含PM2.5、黑炭，全氟辛烷磺酸較多的地區），發生FGR 的發生率也相應升高。Heather[12]等人研究表明原因可能是母體接觸污染的空氣影響胎兒發育的表觀遺傳過程，影響嬰兒DNA 甲基化。若妊娠期及孕期的生活工作環境暴露于重金屬物質，則易發生胎兒發育遲緩，胎兒由于體積小，細胞分裂速度快以及消除毒素的能力有限，極易受到毒素的侵害，并且妊娠期間發生的生理變化包括血漿容量，體內脂肪，骨骼吸收和排泄均可能會影響毒物代謝動力學和重金屬的毒理動力學，孕婦血清中重金屬含量對胎兒出生體重的負面影響很大，尤其是鎘元素（Cd)[5]。

1.3 母親不良習慣

母親懷孕期間吸煙是許多不良妊娠結局的主要危險因素，尼古丁刺激神經末梢釋放兒茶酚胺，促進子宮血管收縮進而引起子宮缺氧，在懷孕期間吸煙的人更有可能發生胎兒生長受限，低出生體重兒，神經行為障礙和或其他并發癥[6]。飲酒也是高危因素之一，乙醇及其代謝產物可妨礙脂肪和脂溶性維生素的吸收，導致胎兒血漿和胎盤液中氨基酸生物利用度降低，使中樞神經系統和智力發育障礙，母體酒精暴露顯著降低了胎兒的體重、身高、長度、胸圍和腦重量，導致胎兒生長受限[9]。

1.4 妊娠期合并的疾病

母體在妊娠期合并各種疾病均可能導致胎兒生長受限的發生。研究指出，妊娠合并心臟病與孕22 周之后出現的胎兒生長受限關系密切，心臟病的各種類型之中，以房間隔缺損及法洛四聯癥最為危險，若發生并發癥，尤其是出現心力衰竭和肺水腫，則更易出現胎兒生長受限的不良結局[7]。貧血為妊娠期最常見的并發癥之一，進而導致胎兒各組織器官生長發育遲緩；林彥娜[13]等人對照研究發現分娩前患有貧血的產婦發生胎膜早破、產后出血、胎兒生長受限、新生兒體重≤2500g 及Apgar 評分≤7 分等5 種不良圍產結局的發生率明顯高于對照組。由于貧血孕婦不能滿足胎兒對氧的需求，血紅蛋白在體內主要負責氧的運載。發生貧血后，由于血液運載氧的能力降低，可導致孕婦抵抗力與機體耐受力下降，也可影響胎兒的生長發育，導致胎兒宮內生長受限或先天發育不足。妊娠期糖尿病也是重要病因之一，造成FGR 的病理基礎是由于胰島素分泌缺陷和不足，血糖升高，導致母體心血管慢性損傷和功能障礙，嚴重影響母胎間胎盤營養循環交換，導致新生兒出生體質量低。對于妊娠期高血壓產婦，尤其是患有子癇前期的患者而言，胎盤有纖維沉積及血管硬化的現象，最終導致血栓癥狀出現。部分患者由于胎盤血管受到完全阻塞，在胎盤絨毛血管床方面較為缺少，從而使得胎盤絨毛呈現直徑短小、生長不良及基底膜變厚等現象，最終造成胎盤梗死癥狀，從而減少對胎兒的供血供氧，直接導致胎兒生長發育緩慢的不良結局[14]。除上述合并癥之外，任何在妊娠期間發生的疾病，包括風濕免疫疾病，內分泌疾病等均可能對胎兒的宮內生長造成影響，值得重視。

1.5 母體藥物暴露

妊娠期母體攝入一些有致畸性或毒性的藥物可導致FGR 風險升高，抗癲癇藥物如苯妥英鈉、丙戊酸鈉，抗凝藥如華法林，細胞毒性藥物及抗腫瘤藥物如環磷酰胺等可增加FGR 風險，同時致畸率較高[15]。

1.6 其他母體因素

母體存在先天性子宮畸形（如雙子宮，雙角子宮、子宮縱隔），均會使胎兒生長發育的空間受限，升高患FGR 的風險。母親患有子宮肌瘤，尤其是黏膜下肌瘤及肌壁間肌瘤，發生產科并發癥的風險增加，當肌瘤位置影響胎兒生長空間時，會發生FGR[3]。

2 胎兒因素

胎兒自身因素也會導致其生長受限，包括先天因素，宮內感染等，造成嚴重后果。

2.1 胎兒染色體異常

基因控制著胎兒生長發育的全過程，先天性基因異常可直接導致胎兒出生時體質量異常。劉鋒鋒[14]在研究中發現胎兒心臟或其他器官結構發育異常如腹裂、先天性心臟病等都會增加FGR的發生，研究組中高達36%的腹裂兒為FGR 兒。姚妍怡[15]等人對74 例FGR 胎兒的研究指出，FGR 胎兒臍帶血染色體異常率為 5%～15%，其中包括染色體數目異常（13-三體、18-三體以及 21-三體）和染色體結構異常，而均稱型FGR 與染色體異常更為密切。單基因病，如Cornelia de Lange 綜合征、Russell Silver 綜合征，則以孕期FGR 為其特征表現[16]。

2.2 宮內感染

妊娠期多種微生物感染均與FGR 密切相關，如巨細胞病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、人類微小病毒B19、乙型及丙型肝炎病毒、柯薩奇病毒、人類免疫缺陷病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、弓形蟲、支原體、衣原體、瘧疾、梅毒以及B 族鏈球菌等。孕婦感染后，多數無特殊癥狀或有輕微癥狀，但有可能通過胎盤對胎兒造成嚴重后果，引起流產、死胎、胎兒生長受限、先天畸形等。若感染發生于胚胎期，病原體直接殺傷胚胎細胞，或抑制受感染細胞的有絲分裂致染色體變異，或在胚胎組織細胞內復制，干擾正常的組織器官發育，導致胎兒組織細胞溶解、破壞，引起胎兒生長受限，妊娠晚期宮內感染可導致嬰兒甚至幼兒期發生感染的臨床表現。同時各種微生物的感染可引發胎盤灶性或彌漫性絨毛膜炎及絨毛成熟障礙，胎盤血管內皮受損，血栓形成，從而導致胎盤供血功能低下，導致FGR 的發生[17]。病原體中，常見且危害較大的為巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)，日本的Tsuge Mitsuru[18]等人進行前瞻性隊列研究，48 例FGR 患者中有1 例是先天性CMV 感染，在7 例FGR 患者的胎盤中檢測到了CMV 抗原。

3 胎盤、臍帶因素

在眾多導致FGR 的因素中，胎盤、臍帶因素是最主要的原因，這是因為胎盤、臍帶功能不良影響胎兒氧氣和營養成分的供應，從而影響母體及胎兒之間營養物質的攝取和轉運，最終導致FGR發生。

3.1 胎盤因素

研究表明，胎盤重量與胎兒出生體重呈正相關，輪狀胎盤、副葉胎盤、胎盤過厚等異常狀態，以及雙胎中的胎盤份額不均、胎盤吻合血管等會導致營養物質供給不足，雙胎營養供給不平衡。胎盤血管異常可使子宮胎盤血流量及胎盤物質交換面積減少，導致胎盤血供不足。目前分子機制研究比較熱門，孟新璐[19]研究指出胎盤血管的形成依賴促血管生成因子如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）與血管生成抑制因子如可溶性血管內皮生長因子受體1（soluble vascular endothelialgrowth factor receptor-1，sVEGFR-1/sFlt1）、 可溶性內皮糖蛋白（soluble endoglin，sEng）等之間復雜的相互協調而實現。各因子調節失衡會導致胎盤血管床形成異常，胎兒-胎盤循環阻力增加及胎兒血供減少，進而影響胎兒發育。胎盤炎癥反應與胎兒生長發育遲緩密切相關，Erel C T[20]等人研究指出妊娠合并FGR 的孕婦胎盤中凋亡細胞的比率顯著高于正常無并發癥妊娠。氧化應激是導致單胎子宮內生長受限的關鍵因素，正常妊娠時胎盤的氧化應激與抗氧化系 統處于平衡狀態；當受到缺血缺氧等有害刺激時兩者嚴重失衡，自由基過度積累造成核酸、蛋白、脂質等分子及胎盤組織細胞損傷，進而引起多種妊娠期并發癥。缺氧誘導 因子1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF1α）在機體缺氧時表達增加，通過激活下游多種靶基因轉錄而產生一系列應答反應。關于單絨毛膜雙胎的研究中，選擇性生長受限（sFGR）的小胎兒胎盤內HIF1α 的含量顯著高于大胎兒，說明其發生了明顯的缺血缺氧。進一步研究發現sFGR 小胎兒胎盤內脂質過氧化損傷標記物丙二醛（malondialdehyde，MDA）與DNA 氧化損傷標記物8- 羥化脫氧鳥苷（8-hydroxyl deoxyguanosine，8-OHdG）含量明顯高于大胎兒胎盤，表明氧化應激是導致胎盤功能受損的重要“兇手”，直接導致了FGR 發生[21]。

3.2 臍帶因素

臍帶是母胎營養物質交換通道，且是唯一的通道，任何結構及附著的異常均會產生不良影響。臍帶過長、過短，帆狀、邊緣附著、臍帶真結、纏繞等異常，使FGR 的發生風險增加。Novielli Chiara[22]研究表明，臍帶血中DNA 環甲基化水平升高可能導致臍靜脈O2 降低，導致胎兒胎盤功能不全，最終導致FGR。Kalafat[23]等研究發現當單絨毛膜雙胎中存在臍帶帆狀附著時發生選擇性胎兒生長受限的風險會增加8 倍。

4 結論

綜上所述，FGR 的發生是多方面因素共同作用的結果，我們可以對孕產婦進行早期檢測，提高保健意識，針對不同病因進行高危因素的篩查，提高FGR 的早期診斷率，為臨床治療提供幫助，為優生工作做出貢獻。