PCI 在左主干病變中的治療進展

嚴龍輝，蔣峻

（浙江大學醫學院附屬第二醫院，浙江 杭州）

0 引言

通常，冠狀動脈左主干起源于左冠狀動脈竇，行走于左心耳與肺動脈之間，隨后分支為前降支（LAD）及回旋支（LCK）[1]。左主干病通常由動脈粥樣硬化引起，病灶較少是局限性的，約90%的病灶累及前降支，超過80%的病灶累及分支[2]。左主冠狀動脈循環支配大量心肌細胞，其狹窄明顯增加不良心腦事件的發生率[3]。在過去，對于需要進行血運重建的左主干病變，冠狀動脈搭橋術（CABG）是其治療的“金標準”，PCI 是一度被認為是左主干治療的禁區，僅作為高手術風險患者替代方案或緊急救助措施。從1977 年首次報道冠狀血管PCI 術后的40 余年中，CABG 與PCI治療左主干病變仍爭論不斷，并進行了多項圍繞兩項治療策略的有效性及安全性隨機對照試驗。其中，第一個比較藥物洗脫支架（drug eluting stents，DES）TAXUS 與 CABG 治療無保護左主干或三支病變的前瞻、多中心、隨機、對照的臨床研究[4,5]。首次通過SYNTAX 評分對患者進行危險分層，并依次指導治療。SYNTAX研究已經成為比較PCI 和 CABG 治療冠狀動脈多支病變和無保護左主干病變的里程碑。其研究結果表明，SYNTAX 評分測得解剖學復雜性低、中級患者，1 年、5 年、10 年的全因死亡、心源性死亡和心肌梗死發生率沒有明顯差異[5-7]。2018 年發表的一項比較CABG 與PCI 兩種血運重建策略死亡率差異的meta 分析表明，左主干病變患者5 年死亡率沒有差異[8]。這些研究結果為左主干病變的血運重建策略提供了依據，越來越多的左主干患者進行了PCI 治療。隨著新一代支架（二代藥物洗脫支架、生物可吸收支架）的出現，血管內超聲、血流儲備分數等技術的發展，介入學家們逐漸意識到左主干病變血運重建前的全面評估的重要性。本綜述主要描述了左主干病變PCI 治療的當代進展。

1 CABG 與PCI 的臨床試驗及meta 分析、指南

1.1 臨床試驗

Syntax 試驗是第一個比較第一代藥物洗脫支架（紫杉醇支架）與CABG 治療無保護左主干病變的前瞻、多中心、隨機、對照的臨床研究。該研究共納入1800 名三支血管和/或左主干病變（705）患者，主要終點為1 年主要心腦血管不良事件(MACCE)的綜合，包括全因死亡、腦血管意外/卒中(CVA)、心肌梗死和重復血管重建。其1 年隨訪結局提示：CABG 與PCI 組患者主要心腦血管不良事件復合終點發生率沒有明顯差異（13.7%vs15.8%，P=0.44）；CABG 組腦血管意外/卒中(CVA)發生率較高（2.7%vs0.3%，P=0.009）而PCI 組的1 年內再次血運重建率明顯高于CABG組（6.5%vs 11.8%，P=0.02）。解 剖Syntax 評 分 為 低 或 中 的 患者,MACCE 復合終點發生率兩組無明顯差異，而高分組PCI 患者的MACCE 結果更高（12.9%vs25.3%，P=0.008）,這是由于PCI 組更高的血運重建率（4.8%vs17.1%，P＜0.001）[5]。對于左主干病變，隨后公布的5 年及10 年隨訪結局支持1 年隨訪結論。需注意的是，由于該實驗未能達到非劣性標準，關于左主干病變的結局是由假設分析產生。

與早期試驗中使用的第一代支架相比，現代金屬藥物洗脫支架內血栓率較低，且具有更好的安全性和有效性[9,10]。評估新一代藥物洗脫支架的臨床試驗目前只有EXCEL 和NOBLE 試驗[11,12]。EXCEL 試驗共納入1905 名（syntax 評分為低或中）左主干病變患者，對比了使用依維莫司支架與手術治療患者的3 年全因死亡、卒中、心肌梗死復合終點結局（15.4%vs14.7，P=0.02）。PCI 治療組有更高的缺血導致的3 年血運重建風險（12.6%vs7.5%,P＜0.001），當將缺血導致的血運重建納入3 年的主要終點時，非劣性的標準仍然得到滿足（23.1%vs19.1%，非劣性P=0.01），這與Syntax 實驗結論類似。次要終點中，PCI 組死亡率，卒中和心肌梗死的發生率在0-30 天內較低（4.9%vs7.9%，P=0.008），這是由于PCI 組心肌梗死發生率較低，圍手術期心肌梗死在PCI 患者中占3.6%，CABG 患者中占5.9%，PCI 術后30 天內ST 段抬高MI 占0.7%，CABG 占2.3%，CABG 組3 年內自發性心肌梗死率更低。經皮冠狀動脈介入治療還比CABG 術有更少的圍手術期不良事件，這是由于心律不齊，感染，再次手術，出血和輸血較少所致。值得注意的是，EXCEL 實驗沒有將SYNTAX 評分≥33 分的患者納入研究，但經評估仍有24%的患者SYNTAX ≥33 分。

納入1201 名患者的NOBLE 試驗，其主要終點是全因死亡率、全因死亡、非圍術期心肌梗死、重復血運重建和卒中的綜合結果。兩組早期安全性（30 天死亡率）相似（PCI0.34% vsCABG1.2%）。Kaplan-Meier 對聯合主要終點結果的5 年評估為PCI 28%，CABG18%（HR 1.51 95%CI 1.31-2.00 P=0.0044），不符合非劣效標準，CABG 的療效顯著優于PCI，主要是由于PCI 組明顯升高的非手術期心肌梗死（6.9% vs 1.9%; P=0.004）及血運重建（12% vs 8% P= 0.14）。與各項研究相悖的是，該實驗中PCI 組的早期（30天內）卒中發生率為0.0%，而在5 年后逐漸增加到4.9%,這些事件大多發生在1 年至5 年之間，對于該結果尚無明顯的解釋，也未在其他研究中發現。

NOBLE 與EXCEL 研究結果有所不同，這可能與以下幾點相關：（1）主要終點及非劣性標準不同，EXCEL 主要終點不包括血運重建，非劣性絕對值為4.2%，而NOBLE 試驗使用了SYNTAX試驗得出的35%相對非劣性值，其中預先設定的非劣性值為6.6%[11,13]。（2）EXCEL 納入了圍手術期心肌梗死而NOBLE 排除了，而圍手術期心肌梗死通常更容易發生在CABG 中。且EXCEL試驗中使用的圍手術期心肌梗死的定義提示廣泛的心肌壞死（CK-MB＞ 10 倍上限或＞5 倍并伴有其他血管造影、心電圖或影像學證據）與預后相關[14]。（3）支架不同在EXCEL 試驗中主要使用薄的含氟聚合物的鈷鉻依維莫司洗脫支架，而在NOBLE 試驗中，大多數患者使用了較厚的不銹鋼生物油洗脫支架（Biolimus），這可能與二者支架內血栓形成不同（EXCEL 0.7%vsNOBLE 2%）有關[9]?，F有資料對于PCI 治療左主干病變的長期隨訪結局仍相當有限，需要更多臨產證據及更長時間的隨訪進一步明確PCI 治療左主干病變的安全性及有效性。

近期，EXCEL 與NOBLE 實驗公布了隨訪5 年的研究結局[15,16]。EXCEL 研究經過5 年隨訪，PCI 組與CABG 組死亡、心肌梗死、卒中的復合終點無統計學差異，而納入重復血運重建后，PCI 組事件發生率更高（OR 1.39 95% CI 1.13 -1.71）。NOBLE 研究同樣觀察到PCI 組有更高的事件發生率（死亡、心肌梗死、卒中和血運重建的復合終點，HR 1.58 95% CI 1.24-2.01)。有趣的是，NOBEL 研究隨訪1 年時，PCI 組與CABG 組主要不良心腦血管事件差異無統計學意義(HR 1.08 95% CI 0.71-1.64),而隨訪時間的延長，PCI 組主要不良心腦血管事件逐漸增多（1-5 年,HR1.9095%CI1.41-2.56）。

1.2 Meta 分析

在一項納入4 項隨機對照實驗[17]，比較藥物涂層支架與CABG 3-5 年（僅EXCEL 隨訪時間為3 年，其余均為5 年隨訪結局）隨訪結局的薈萃分析中，主要終點（全因死亡、卒中、心肌梗死的復合終點）的5 年隨訪結局沒有差異,18.3%PCI vs 16.9%CABG，HR 1.05 P=0.53，亞組分析提示一、二代支架之間結局沒有差異性。PCI 組仍表現出更高的血運重建率（HR 1.70，95%CI 1.42～2.05;P＜0.001），這是由于所有納入研究中PCI 組血運重建率均較高。單獨兩組之間卒中風險是相當的，但在NOBLE 試驗中觀察到的高卒中率導致了高度異質性。全因死亡率與心源性死亡的合并效應無明顯差異。該meta 因缺乏患者個體的數據和部分原始結果而不能做進一步的亞組分析。在另一項納入6 項隨機對照實驗的薈萃分析中[18]，結合患者個體數據，進行了更進一步的亞組分析。短期內（30 天）PCI 組全因死亡、心肌梗死、中風的發生率顯著降低（OR=0.64, 95% CI 0.45-0.90, P=0.01），Syntax低（≤22）、中（23-32）組，PCI 組心源性死亡的相對風險往往較低，而高分組（≥33）CABG 風險較低。在2018 年LANCETS 上發表的一篇匯總分析個體患者死亡率的文章表明，PCI 和CABG 的5 年死亡率相似（10.7%vs.10.5%，HR 1.07,95%CI0.87-1.33，P=0.52），與糖尿病和SYNTAX 評分無關[19]。

1.3 臨床指南

大量的臨床證據表明，對于左主干病變，PCI 是可供選擇的、安全有效的治療策略。歐洲與美國關于左主干病變的血運重建建議不斷發展。在2014 年歐洲心臟病學會指南[20]，左主干病變狹窄＞90%或狹窄50%-90%且有缺血表現或FFR ≤0.80，應進行血運重建，Syntax 評分≤22 的，PCI 作為I 類推薦（證據等級B），23-32 分和≥33 分的分別為IIa 類和III 類推薦。對于所有手術死亡率低且適合的患者CABG 均作為I 類推薦。2014 年的美國指南同樣根據Syntax 評分，分別為IIa（≤22）、IIb（23-32 分）和III（≥33）類推薦[21]。結合EXCEL 和NOBLE 實驗結果，雖然PCI 可能導致重復的血運重建，中、長期心肌梗死風險較高，但未引起更高的全因死亡，因此在低至中等復雜程度的左主干患者中可以考慮兩種血運重建策略。因此在2018 年歐洲心臟病協會仍將PCI 作為Syntax 評分＜22 的患者，作為I 類推薦（證據等級A）。而中、高解剖學復雜性的患者仍維持原先的推薦建議[22,23]。

2 術前評估

2.1 Syntax 評分

Syntax 評分通過對冠狀動脈病變程度、解剖特點等進行綜合評分，累及評分0-22 分為低分組，23-32 分為中分組，≥33 分分高分組（無上限），分數越高冠狀動脈解剖越復雜[24]。該評分是冠脈病變PCI 術后主要心腦血管事件（MACCE）的獨立預測因子[4,25]，對于LMCA 患者，Syntax 評分為≤32 分時，PCI 組1 年及5 年的主要心腦血管事件與CABG 相比沒有明顯升高。然而Syntax 評分是單純的解剖評分系統，未能全面評估患者臨床狀態，Head 等人[19]的研究表明PCI 和CABG 的5 年隨訪死亡率綜合分析沒有差異且與Syntax 評分無關。因此，在此基礎上衍生出了臨床 SYNTAX 評 分（clinical SYNTAX score）、SYNTAX-II 評分等[26,27]。SyntaxII 納入了6 項臨床因素，包括年齡、性別、慢性阻塞性肺疾病和外周血管疾病，肌酐清除率、左心室射血分數。隨后在多個先前存在的隊列中進行了驗證，結果表明，該方法在指導CABG 和PCI 治療決策方面優于SYNTAX 評分[28-31]，但由于計算過于復雜，難以在臨床上推廣，指南中也未對該風險分層工具進一步推薦。目前尚無一項風險評估模型能充分結合解剖復雜性與臨床特點，風險模型僅作為指導，左主干血運重建策略的決定仍應多學科討論決定。

2.2 血流儲備分數（FFR）

冠狀動脈介入一直是評估冠脈病變的金標準，但其狹窄程度通過目測判斷。由于DEFER[32]和FAME、FAME2[33,34]試驗的結果，FFR 介導的PCI 策略應用越來越廣泛。通過血流儲備分數FFR 可以重新評估中等程度狹窄（目測狹窄約50-90%）患者病變嚴重程度[32,33]。單純的冠脈造影，往往低估了左主干狹窄的血流動力學意義，FFR 可以更好評價此類狹窄的血流動力學意義[35]。左主干病變往往涉及分支（LAD、LCX）開口處及遠端病變，FFR通常需二次回拉技術確定病變對血流動力學的影響[36]。左前降支(LAD)或左旋支(LCX)狹窄將增加LMCA 狹窄的FFR 測量值[37]。這可以通過將壓力線放置在未患病的血管中來避免，雖然這也會增加FFR 值，但這種影響的程度很小，并且在大多數情況下與臨床無關[38,39]。最近的研究表明[40,41]，靜息瞬時無波比（iwFR）可作為FFR 的替代方案，其在左主干病變中的應用尚需進一步驗證。冠脈造影血流儲備分數（CT-FFR）作為一項非侵入性的檢查，具有較高的診斷準確性和分辨力，但仍需更多的研究數據支持[41-44]。目前認為，FFR 值＞0.80 推遲LMCA PCI 是安全的[35,45]，FFR＜0.75 提示嚴重的缺血，對于0.75＜FFR ≤0.8，在這種情況下應使用血管內超聲進一步評估。

2.3 血管內超聲（IVUS）

血管內超聲（IVUS）對于評估腔內損害程度、斑塊的范圍、分布、形態十分重要，并且對于優化PCI 術后，保持一定最小官腔面積（MLA）以降低再狹窄率也至關重要。其可以測量血管大小以及LMCA 及其子分支內的斑塊分布，從而可以在橫截面水平上進行精確的最小管腔面積（MLA）測量。一項納入354 名受試者的前瞻性試驗，最終有179 名MLA ≥6mm2患者未行血運重建，152名MLA＜6mm2患者進行了血運重建（包括PCI 與CABG），2 年無事件（心源性死亡）生存率相當[46]，MLA ≥6 mm2時推遲LMCA血運重建是有效且安全。對于單獨的開口和中軸部LMCA 狹窄的患者， MLA ≤4.5 mm2可以作為血運重建的參考值[47]。左主干病變常常累及分支血管（LAD、LCK）,從左主干直接使用IVUS 評估分支開口管腔，準確性相對較差，可以從LAD 和LCX 分支內進行雙重IVUS 回拉來評估[48]。支架植入后，分支口部（特別是LCX）是最常見的再狹窄部位[49]，如有必要，可以通過IVUS 進行擴張，使分支開口部MLA ≥5.5mm2，以減少在狹窄，提高生存率[50,51]。IVUS 還有助于發現支架后并發癥（例如解剖，支架變形）并指導適當的治療。

3 支架植入策略

心肌血運重建的目的是盡量減少殘余缺血。無論何種血運重建策略均應盡量做到達到解剖和/或功能完全血運重建。左主干病變患者由經驗豐富的機構、操作員治療，有較少的住院期死亡及更好的短期和長期預后[52,53]。與左主干分支病變相比，左主干口部及中軸部病變PCI 治療臨床效果好，術后重復血運重建較少[54]，對于左主干開口處病變，支架應盡可能少的突入主動脈，并確保覆蓋開口病變并充分擴張[55,56]。DEFINITION[57]研究將左主干分支病變為簡單病變與復雜病變：

1）簡單病變：分支（SB）直徑狹窄＜70%，病變長度＜10 mm。

2）復雜病變：分支（SB）直徑狹窄≥70%，病變長度≥10mm。如果存在以下6 個次要標準中的2 個，則簡單病變可轉變為復雜病變：①中度至重度鈣化； ②多處病變；③LAD-LCx 分叉角＞ 70°; ④主血管參考血管直徑＜2.5 mm； ⑤含血栓的病變；⑥主血管病變長度＞ 25 mm。

對于簡單病變，大部分采用provisional 單支架技術[58]，在置入支架后如心肌梗塞溶栓治療后血流分級（TIMI）＜3，或FFR＜0.80，則可在更換導絲后通過T 型支架/最小突出的t 型支架植入（TAP）或Culotte 技術[59]放置第二個支架。復雜病變通常行雙支架置入策略。DK (Double Kiss) crush stenting 技術作為classic crush technique 技術改良版[60]，與Culotte 技術相比，主要不良心血管事件發生率更低[61,62]，已成為復雜病變首選策略。近端優化技術（POT：proximal optimization technique）可 以 使 支 架 不 同 管徑（如左主干-前降支）血管中完全貼壁。雙支架置入策略最終均需POT 和吻合球囊擴張術（kissing balloon inflation）優化[63]。

4 結論

在目前的研究背景下，使用二代DES 對左主干病變是安全有效的。對特定患者而言，PCI 臨床結果與CABG 相當。PCI 創傷小，回復快，而CABG 療效更持久，重復的血運重建較少。左主干病變最好通過多學科討論（主要由臨床心臟病專家，介入心臟病專家和心臟外科醫生組成），結合患者臨床特點（合并癥，如糖尿病，腎功能不全等），估計手術風險，評估冠狀動脈解剖的復雜性；同時應考慮患者依從性，手術期望，來決定進行PCI 或CABG 或藥物治療。