依洛尤單抗適應癥和安全性研究進展

朱希錦

（廣州市荔灣區人民醫院，廣東 廣州）

0 引言

《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》指出，臨床上應根據個體動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）危險程度，決定是否啟動藥物降脂治療，造成該類疾病的一大誘因就是超標的 LDL-C，并將降低低密度脂LDL-C 水平作為防控ASCVD 風險的首要干預靶點[1]。但是現有的藥物治療難以使極高危患者LDL-C 降低至目標值，因此亟需更為有效和安全的強效降脂藥，以降低心血管事件風險。

PCSK9 是一種主要在肝臟，中樞神經系統和腎臟中表達的前蛋白轉化酶，PCSK-9 酶以可溶性酶的形式分泌，通過與LDLR結合，介導LDLR 進入肝細胞后至溶酶體降解，從而阻斷LDL-R的循環而參與LDL-C 水平調節的抗體，使其對LDL-C 分子的攝取和清除能力下降，最終表現為血漿LDL-C 水平升高[2]。PCSK9 抑制劑通過與PCSK9 靶向結合，減少LDLR 降解，加強LDLR 表達，增加LDL-C 的清除，從而降低循環中LDL-C 水平，是繼他汀類藥物后新一代的革命性降脂藥物[3]。依洛尤單抗為一種人單克隆免疫球蛋白G2，能有效降低LDL-C 水平，于2015 年在美國獲得批準，是降脂治療領域中首個PCSK9 抑制劑[4]。

1 FDA 批準的適應癥

1.1 高膽固醇血癥

PCSK9 通過與肝細胞表面的LDLR 結合，降低了肝臟從血液中清除LDL-C 的能力。而PCSK9 抑制劑依洛尤單抗通過抑制二者的結合，增加了能夠清除血液中LDL 的LDLR 數目，從而降低LDL-C 水平[4,5]。依洛尤單抗是一種PCSK9 抑制劑，已被批準用于治療高膽固醇血癥，包括家族性高膽固醇血癥。

該藥為單克隆抗體，可與PCSK9 結合，它必須通過皮下注射，每兩周或每月注射一次，注射3-4 天后才能達到血清濃度峰值。治療約12 周后達到穩定狀態，有效半衰期為11-17 天。由于依洛尤單抗是一種抗體，會像其他蛋白質一樣被清除，他汀類藥物可增加其清除率，但不需要調整劑量。盡管目前依洛尤單抗尚未在肝或腎功能嚴重損害的患者中進行過研究，但仍可用于肝或腎損害的患者。

1.2 純合子家族性高膽固醇血癥

患有LDL 受體突變的患者具有非常高濃度的LDL-C，因此增加了罹患心血管疾病的風險。TESLA B 部分試驗隨機選取33 例患者使用依洛尤單抗，17 例患者使用安慰劑進行降脂治療。在試驗開始時，LDL-C 平均濃度為9mmol/L，患者每月注射依洛尤單抗420mg，12 周后，該組LDL-C 濃度下降了23.1%，而安慰劑組增加了7.9%，同時注射依洛尤單抗組，載脂蛋白B 也有顯著降低[6]。

1.3 雜合子家族性高膽固醇血癥

RUTH ER FORD-2 試驗對331 例雜合子家族性高膽固醇血癥患者進行隨機試驗，盡管這些患者此前已進行降脂治療，但LDL-C 濃度仍高于2.6mmol/L。兩組110 例患者每月注射依洛尤單抗420mg 或每兩周注射140mg，其余109 例患者注射安慰劑。在12 周后，每月注射一次依洛尤單抗組LDL-C 濃度從平均4.0mmol/L 下降到1.8mmol/L，而安慰劑組LDL-C 濃度基本保持不變。依洛尤單抗的兩種給藥方案，均可使載脂蛋白B 和甘油三酯的顯著降低[7]。

大多數原發性高膽固醇血癥患者使用他汀類藥物，在某些情況下，不會使膽固醇濃度降至目標水平。隨后患者可能需要聯合使用其他藥物，如依折麥布。LAPLACE-2 這項試驗研究了在他汀類藥物治療的基礎上加入依洛尤單抗或依折麥布，試驗采用每月注射依洛尤單抗420mg 或每兩周注射140mg，同時它還使用了三種不同劑量的他汀類藥物。2067 名患者被隨機分為24 個不同的治療組，在研究開始時，這些患者的LDL-C 濃度約為2.82mmol/L，在12 周后，使用依洛尤單抗與阿托伐他汀10mg 組，LDL-C 濃度減少到大約1.28mmol/L 的患者。依洛尤單抗與阿托伐他汀80mg聯合使用，使LDL-C 濃度降低到約0.93mmol/ L。此項試驗最重要的結果是得出了第10 周和第12 周，LDL 膽固醇相對于基線的平均變化百分比。對于依洛尤單抗，聯合中度或高劑量他汀類藥物可使，LDL-C 減少約59%-66%，依澤替米貝與阿托伐他汀聯合使用，可使LDL-C 降低約17%-24%，依洛尤單抗還降低了載脂蛋白B 和甘油三酯的濃度[8]。

DESCARTES 試驗對使用依洛尤單抗治療超過一年的患者進行了調查，受試的905 名患者盡管此前進行了降脂治療，但LDL-C 濃度仍高于1.94mmol/ L。病人被分為四組，包括單獨接受飲食治療，給予阿托伐他汀10mg，給予阿托伐他汀80mg 或阿托伐他汀80mg+依折麥布，在每一組中，患者每月服用依洛尤單抗420 mg 或安慰劑。在52 周后，所有組的平均LDL-C 從2.69mmol/L 降至1.32mmol/L，但安慰劑組幾乎沒有變化。除飲食組外，LDL-C 百分比變化最大的受試組是使用依洛尤單抗+阿托伐他汀10mg(下降61.6%)，依洛尤單抗也可減少載脂蛋白B 和甘油三酯[9]。

MENDEL-2 試驗評估615 名此前未服用他汀類藥物的患者,這些患者的LDL-C 濃度平均在3.7mmol/L 左右。他們隨機服用依洛尤單抗、依折麥布或安慰劑。在12 周后，每兩周注射一次依洛尤單抗的患者其LDL-C 濃度降低57%，而服用依折麥布的患者其LDL-C 濃度降低了17.8%，安慰劑組則變化不大[10]。

在GAUSS 安慰劑對照試驗中，8GAUSS-2 試驗調查了307 名不能耐受至少兩種他汀類藥物的患者。將他們隨機分為三組，每兩周服用一次依折麥布，依洛尤單抗140mg 或依洛尤單抗420mg。在試驗開始時平均濃度約為5mmol/L。在12 周后，服用依洛尤單抗和依折麥布的患者LDL-C 濃度分別減少了53%-56%和15%-18%[11]。

2 安全性

澳大利亞在其批準依洛尤單抗時，臨床試驗中有5710 名患者服用了該藥。有8 人死于心血管疾病，而對照組為3 人。在為期一年的試驗中，兩名服用依洛尤單抗的患者死亡，不良事件導致2.2%的患者停止治療，相比之下，對照組只有1%。依洛尤單抗發生不良反應的頻率更高，包括上呼吸道感染、流感、背痛、肌痛、高血壓和注射部位出現紅斑，肌酸激酶升高的頻率也高于對照組[12]。Mefford MT 等人報道PCSK-9 抑制劑可引起多種副作用，包括神經認知副作用，橫紋肌溶解，肝損害，新發糖尿病和注射部位局部過敏的風險[13]。少數(0.1%)患者使用過程中會對依洛尤單抗產生抗體。Guedeney 等人的薈萃分析結果顯示服用PCSK9 抑制劑的患者未發現肝功能異常[14]。Theocharidou 等人的另一項研究報道肝內和血清中高濃度的PCSK9 可以增強潛在的肝臟損害，使用PCSK9 抑制劑可以通過抑制PCSK9 的表達和胰島素抵抗來減緩這種損害[15]。

3 討論

心臟病是男性和女性死亡的主要原因之一。美國疾病控制中心提供的統計數據表明，每年有61 萬人死于心臟病，這占美國人每年四分之一的死亡人數。LDL 是動脈粥樣硬化的最主要的可改變的危險因素，因此，降低LDL-C 對于預防心血管疾病非常重要[16]。毫無疑問，依洛尤單抗在一系列適應癥中均使LDL-C 降低。對依洛尤單抗的研究表明，具有不同種族和種族背景的患者，既往患有或未患有已知心血管疾病的人群以及家族性高膽固醇血癥或他汀類藥物不耐受的患者中，無論男性或女性均具有持續大幅度降低LDL-C 的作用并具有良好的治療耐受[17-19]。

此外，依洛尤單抗和其PCSK9 抑制劑相比較，其對甘油三酯和脂蛋白A 水平產生的影響較小，但持續更長久[20]。

然而，這只是一個替代結果，藥物對臨床的益處仍在研究中。依洛尤單抗在臨床試驗中很少導致死亡，但由于心血管原因導致的比例大于對照(0.14%vs0.10%)。PCSK9 抑制劑的Meta 分析表明，該類患者的心血管死亡率為0.19%，而未經治療的心血管死亡率為0.33%。然而，這種降低心血管死亡率并不具有統計學意義[21]。完成依洛尤單抗臨床試驗的患者可以參加OSLER 擴展研究，在這些開放性研究中，有2976 名患者接受了依洛尤單抗治療，另外1489 患者接受標準治療。經過11.1 個月的中位隨訪，29 例服用依洛尤單抗的患者發生了心血管事件，而對照組為31 例，事件發生率的差異(0.95%vs2.18%)具有統計學意義[22]。

其長期安全性也需要進一步研究，這將包括監測對葡萄糖代謝和神經認知功能的所有影響。據報道，在一年內的時間里，服用依洛尤單抗的患者中有0.6%報告了神經認知事件，而對照組中只有0.2%[23]。

目前，有更多的證據支持使用他汀類藥物治療高膽固醇血癥。因此，依洛尤單抗將用于那些不能耐受他汀類藥物，以及盡管已接受治療，LDL-C 濃度仍持續顯著升高的患者。