菊三七致老年藥物性肝損傷2例及文獻復習

伊秀麗，何登明

（1山東省泰安市婦幼保健院 成人內科，山東 泰安；2解放軍第960醫院泰安醫療區全軍肝病診治中心，山東 泰安）

0 引言

藥物性肝損傷是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷，重者可致肝衰竭[1]。菊三七在名稱上易與三七、景天三七混淆，主要引起以肝竇靜脈閉塞為主的病變[2-4]。現將2例服用菊三七后表現為肝硬化失代償為主的肝損傷報道如下，并復習相關文獻。

1 病例報告

病例1：老年男性，80歲，因腹脹3月余，黃疸1月余，昏迷2 d以肝硬化、肝性腦病由外院轉入，自服“菊三七”3年半，菊三七為自家種植，服用方法為每日服用1茶匙菊三七粉，溫水送服。有矽肺病史20年，慢性支氣管炎病史10年。查體：皮膚及鞏膜重度黃染，可見肝掌，未見蜘蛛痣，肺部呼吸音粗，雙下肺叩診濁音，腹肌緊張，有壓痛及反跳痛，肝脾未觸及，腹水征（+），撲翼樣震顫未引出。肝功：TBIL 219 μmoL/L、DBIL 103.9 μmoL/L、ALB 39 g/L、ALT 19 U/L、ALP 144 U/L；血氨 70 μmoL/L；PTA 58%；CT 為典型肝硬化表現；乙肝病毒標志物、抗HCV均陰性，自身免疫性肝病各項抗體陰性。診斷為藥物性肝損傷（RUCAM 10分，菊三七），肝硬化失代償期，肝性腦病。給予停服菊三七、保肝、抗肝性腦病等治療，病情無好轉，肝功能持續失代償。住院 40 d查 TBIL 526 μmoL/L、ALB 30 g/L、ALT 59 U/L、ALP 226 U/L、PTA 42%。終因肝功能衰竭、肝性腦病等治療無效死亡。

病例2：老年女性，75歲，為病例1的妻子，按同法服用菊三七，在病例1確診為菊三七所致肝損傷后亦停服菊三七。約晚于其夫發病半年左右出現意識障礙、行為異常等，以肝性腦病入院。查體可見典型定向力障礙，計算力混亂，撲翼樣震顫陽性。肝功能：TBIL 37 μmoL/L、ALB 29 g/L、ALT 22 U/L、GGT 64 U/L、ALP 118 U/L；PTA 80%；血氨20 μmoL/L；腹部超聲示肝臟形態失常，肝包膜呈鋸齒狀，符合肝硬化；同樣排除了HBV、HCV感染及自身免疫性肝病。最后診斷同病例1，RUCAM 10分。給予保肝、抗肝性腦病等治療。該患者肝性腦病對支鏈氨基酸敏感，院外口服治療即可維持療效。依從性差時肝性腦病反復發作，3年來已于我院住院10次。目前肝功能：TBIL 46 μmoL/L、ALB 24 g/L、ALT 15 U/L、ALP 141 U/L；PTA 77.5%。

2 討論

菊三七，來源于菊科菊三七屬菊三七植物的根或全草，《滇南本草》最早記錄了“土三七”這個名稱[5-6]。研究表明，“菊三七”含有生物堿類、酮類、香豆素類、皂苷類及酚酸類等成分。“三七”是臨床上常用五加科植物三七的根，能加強和改善冠狀動脈微循環，易與菊三七鑒別。在我國，以土三七為別稱的還有景天三七，又名費菜。“景天三七”是景天科植物，含有生物堿、齊敦果酸、谷甾醇、黃酮類及維生素等藥物成分，具有止血止痛、散瘀消腫的作用，但無吡咯烷生物堿肝毒性。

菊三七具有多樣的藥理活性及良好的臨床藥效，如止血、降血糖、抗腫瘤等；如付煜榮等[7]研究發現土三七對食管癌細胞的超微結構有明顯的破壞作用。另一方面，臨床上有較多引起肝竇阻塞綜合征的報道[8]。多數肝竇阻塞綜合征在服用菊三七1個月內發病，短者3 d，亦有經較長時間后而出現臨床癥狀者，主要表現為急性肝竇阻塞的癥狀，如腹脹、肝區疼痛、腹水、黃疸、肝大等，重者可致死亡；慢性期患者多以慢性肝功能失代償表現為主，如頑固性腹水、門靜脈高壓相關并發癥[9]。除常見的菊三七根引起肝損害外，熊愛珍等[10]報道了菊三七葉致肝竇阻塞綜合征1例。

菊三七內含有的吡咯烷生物堿成分可導致嚴重的肝臟損傷。菊三七至少含有3種肝毒性吡咯烷生物堿。吡咯烷生物堿的不飽和型可被細胞色素P450代謝為脫氫吡咯烷生物堿及脫氫裂堿，二者與蛋白質、RNA、DNA等大分子物質共價結合，進而影響機體蛋白質合成及核酸正常代謝[11]。此外，吡咯烷生物堿會消耗體內谷胱甘肽。谷胱甘肽相對缺乏的肝腺泡第三帶的肝竇內皮細胞往往更易受損，這與吡咯烷生物堿致肝竇阻塞綜合征的臨床及病理表現相符。此外，冀濤[12]在土三七致大鼠的肝竇阻塞綜合征模型中發現基質金屬蛋白酶9的表達增高，認為土三七致大鼠肝竇阻塞綜合征的機制可能與基質金屬蛋白酶9降解細胞外基質引起肝竇內皮細胞不連續有關。詹美榕等[13]在土三七干預后大鼠尿液中采用代謝組學技術檢測并鑒定出馬尿酸、苯丙氨酸、N-甲基煙酰胺、氧化三甲胺等內源性差異代謝物，結果提示土三七致大鼠肝臟損傷機制可能與苯丙氨酸生物合成和代謝、煙酸、煙酰胺及維生素B2代謝等有關。

本組2例患者均服用菊三七3年半，所致肝損傷表現并非典型的肝竇阻塞綜合征，而是以肝臟體積縮小為病變基礎，以肝硬化失代償為臨床表現，呈現一種緩慢的進展過程。這種差異可能與多種因素有關。就服用方式而言，可有水煎、泡酒、直接吞服等。用土三七泡酒，毒性成分更容易溶出，毒性比水煮高出許多倍，本組為直接吞服，可能一定程度上減少了毒性成分的溶出。2例患者的病情特點一輕一重，顯示了菊三七肝損傷程度與多種因素有關。肝竇阻塞綜合征目前無特效治療手段，主要以預防為主。本組患者在出現肝功能失代償后主要以對癥治療為主。陸龍會等[14]在小鼠實驗研究中發現膽寧片組的轉氨酶、總膽紅素及膽汁酸均顯著降低，病理上可見中央靜脈內皮損傷、內皮出血、肝竇出血及內皮纖維化等典型肝竇阻塞綜合征病變均有所緩解；進一步研究發現其保護作用與抑制TGF-β/p-Smad3信號通路及炎癥信號通路的激活有關。

菊三七亦是應用廣泛的中草藥，且存在普遍的自服行為，除服用方式外，所致肝損害的影響因素還包括使用過量、未經配伍及辯證用藥、炮制不當、基礎疾病及個體敏感性等。盡管目前尚無P450基因多態性對菊三七肝損傷影響的相關研究，肝損害發生率在服用菊三七人群中所占比例亦無準確數據，但隨著研究進展，基因多態性決定的個體敏感性可能是決定服用菊三七后肝損傷的發生與否以及其損傷類型及程度的關鍵因素。