新型冠狀病毒肺炎早期ARDS危險因素的研究

馬廣宇 劉 通 蔡 穩 趙文靜

自2019年12月以來，由新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus,2019-nCoV)引起的新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)疫情在中國境內迅速蔓延并成為全球大流行疾病，截至2020年5月18日，全球累計約270萬人感染[1]。部分患者入院后，病情可在短時間內迅速惡化，部分患者出現急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS) 表現[2]。盡管已對其治療措施進行較多研究，ARDS的病死率仍高達30%[3]。為了早期預測預后可能發生ARDS的患者，現對590例相關病例的臨床資料進行研究。

對象與方法

1.研究對象：選擇2020年1月10日～3月15日江蘇省收治的631例COVID-19患者，排除孕婦、年齡<18周歲及3例信息缺失患者，共納入590例病例。所有病例均經咽拭子檢查，采用反轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)方法檢測新型冠狀病毒核酸陽性。ARDS的診斷符合柏林標準：發病時間在已知臨床發病或呼吸癥狀新發、加重后1周內，胸部影像學呈雙側致密影，且無法由胸腔積液、肺不張或肺結節完全解釋，以及出現無法用心力衰竭或液體超負荷完全解釋的呼吸衰竭，PaO2/FiO2(氧合指數)≤300 即可診斷ARDS[4]。

2.研究方法：將590例患者按照國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[5]進行臨床分型并分組，輕型、普通型為輕癥組(PaO2/FiO2>300mmHg，1mmHg=0.133kPa)，重型、危重型為重癥組(PaO2/FiO2≤300mmHg)。分析患者來院就診后1～3天內完善的早期臨床指標白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(NEUT)、淋巴細胞計數(LY)、血小板計數(PLT)、白蛋白(ALB)(取多次檢查結果中最差1次)及1～6天內使用干預措施的累積天數和劑量。

3.統計學方法：采用SPSS 22統計學軟件對數據進行統計分析。非正態計量資料以中位數(四分位數間距)[M(Q1，Q3)]表示，比較用秩和檢驗；計數資料以率(%)表示，比較用χ2檢驗。影響因素的分析采用Logistic回歸模型，繪制ROC曲線，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.兩組患者相關因素比較：重癥患者的平均年齡60.5(52.2～71.0)歲高于輕癥患者46.0(33.0～56.0)歲，差異有統計學意義(P=0.000)；兩組性別比較，差異有統計學意義(P=0.032)，重癥組男性多于女性,詳見表1。

表1 590例COVID-19患者一般情況比較[M(Q1，Q3)]

兩組NEUT、LY、PLT、ALB、從發病到住院時間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，重癥組男性、NEUT水平、從發病到住院時間高于輕癥組；LY、PLT、ALB水平低于輕癥組。兩組白細胞計數、糖皮質激素和白蛋白早期使用天數和劑量比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2、表3。

表2 不同分組COVID-19患者實驗室基線特征比較[M(Q1，Q3)]

表3 不同分組COVID-19患者干預措施比較[n(%),M(Q1，Q3)]

2.多因素分析：以研究對象是否為重癥組為因變量，以單因素分析中差異有統計學意義的變量為自變量，進行二元Logistic回歸分析。年齡、NEUT、LY、ALB是進展為早期ARDS的危險因素(P<0.05)，詳見表4。

表4 COVID-19早期ARDS患者影響因素的Logistic回歸分析參數

3.ROC曲線：針對年齡、NEUT、LY、ALB制作ROC曲線，其曲線下面積分別為0.775、0.665、0.781和0.755(P均>0.5)，以上指標對于預測COVID-19患者進展為早期ARDS具有診斷價值,詳見表5、圖1、圖2。

表5 各變量ROC曲線下面積及最佳分割點

圖1 年齡-中性粒細胞計數的ROC曲線

圖2 淋巴細胞計數-血清白蛋白濃度的ROC曲線

討 論

本研究選取患者入院1～3天內的基本臨床指標，探討有ARDS傾向的早期危險因素。重癥患者從發病到入院的中位時間為7(3～10)天，與輕癥患者的5(3～10)天比較，差異有統計學意義(P=0.011)，說明COVID-19患者一經確診，應盡早進行臨床干預，更有利于患者預后。重癥組年齡高于輕癥組，目前的研究也證實，高齡是COVID-19患者預后不良的潛在危險因素[6]。原因可能是隨著年齡增加，機體各器官功能以及免疫能力均有不同程度的下降，肺組織彈性下降、毛細血管數量減少，肺泡擴散有效面積減少，且高齡患者常合并有心腦血管及呼吸系統疾病，增加死亡風險[7]。高NEUT和低LY也是重癥患者進展為早期ARDS的危險因素，其中，中性粒細胞參與機體炎性反應，而淋巴細胞具有保護內皮細胞減輕炎性反應的作用，當機體內出現炎性激活因子NEUT水平增高而炎性調節因子LY水平降低時，機體炎性反應增強，嚴重者會造成肺部炎性損傷，出現ARDS[8]。

COVID-19重癥組(氧合指數≤300mmHg)患者約占10.1%，入院6(3～7)天病情進展迅速，發展為ARDS，收集590例患者入院6天內采取的臨床干預措施，在糖皮質激素和白蛋白的累積使用天數和劑量上兩組比較，差異無統計學意義，說明在患者入院早期補充白蛋白和使用激素對其預后是否進展為ARDS并無影響，過早補充白蛋白和激素對于發病初期預防ARDS是沒有意義的。

COVID-19患者的發病機制目前尚未明確，有研究表明，血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)很可能是2019-nCoV感染細胞的介導受體[9～11]。ACE2是機體的負調節因子，能夠降低血管緊張素Ⅱ水平，這與另一研究提出的2019-nCoV感染患者血漿樣本中血管緊張素Ⅱ水平顯著升高結果一致，且該研究認為血管緊張素Ⅱ的水平與病毒載量和肺損傷呈線性相關[12]。正常肺組織中ACE2主要由Ⅰ和Ⅱ肺泡上皮細胞表達，且大多數(約83%)集中表達于Ⅱ型肺泡細胞[13]。因此，2019-nCoV感染會損傷機體大多數Ⅱ型肺泡細胞。

肺泡細胞損傷后，組織釋放轉化生長因子-β，將促進肺的修復，而病毒感染往往會導致轉化生長因子-β通路的過度激活，一旦病情進展到后期，將使肺部正常結構消失，形成彌漫性肺纖維化，最終導致頑固性低氧血癥。1例COVID-19死亡患者的病理解剖報告顯示，死者肺組織切面可見大量黏稠分泌物從肺泡溢出，并可見大量纖維條索[14]。其他團隊的病理解剖也發現下呼吸道內黏液栓的形成和肺泡腔巨噬細胞的聚集活化是COVID-19與以往肺炎的不同之處[15]。

糖皮質激素的主要作用是減輕肺泡滲出，以及降低毛細血管通透性而沒有直接抑制病毒復制的作用，根據2019-nCoV感染的發病機制和病理解剖，COVID-19患者肺部病變主要表現為彌漫性肺泡損毀、肺泡間隔纖維組織增生、纖維組織增生所導致的實變，以及深部氣道黏液栓的形成。這可能是早期使用激素干預病程進展為ARDS無意義的原因。這也提示筆者研究是否可以針對ACE2進行治療，以及早期關注黏液栓的形成和影響，合理使用霧化和相應給氧療法。

雖然糖皮質激素作為COVID-19的輔助治療是否合理尚無定論，但激素應用于重癥病毒性肺炎的治療比較普遍[16]。一項針對COVID-19的描述性研究發現，將甲潑尼龍1～2mg/(kg·d)應用于嚴重混合感染的重癥患者，可以縮短治療時間[17]。目前沒有針對COVID-19療效確切的抗病毒藥物，合理的使用激素可以幫助重癥患者度過呼吸衰竭、炎性滲出期，但對于使用時長和劑量要謹慎把握，避免對機體造成過強的免疫抑制，引起二次感染。

綜上所述，高齡、高NEUT、低LY、低ALB對COVID-19患者預后進展為早期ARDS有警示作用，這些指標臨床獲取方便，檢測費用低，且報告時間短，利于盡早判斷患者預后；發病初期過早使用糖皮質激素和補充白蛋白對預防ARDS是沒有意義的，重癥患者激素的使用應該嚴格把握劑量和使用時長，以減輕不良反應。