仿制藥一致性評價與全面質量管理一體化的解析

牛國玲

摘? 要：在我國的藥品研發中，仿制藥品占據主導地位，在我國公眾健康提供了強有力的保障。為了提升我國市面上的仿制藥的質量水平，對質量及臨床療效較差的藥品品種予以淘汰，國家食品藥品監督總局全面地啟動了仿制藥一致性的評價工作，目的是為了對仿制藥的質量進行強有力的保障。該文將對我國目前的仿制藥現狀進行探究，分析仿制藥全面質量管理一體化中存在的問題及應對的策略，對其進行詳細的解析，以為制藥企業和相關監管部門相關工作的開展提供簡要借鑒。

關鍵詞：仿制藥? 一致性評價? 全面質量管理一體化? 解析

中圖分類號：R95 ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2020）07（b）-0222-03

Analysis on the Integration of Generic Drug Consistency Evaluation and Total Quality Management

NIU? GuoLing

（Harbin Pharmaceutical Group Biological Engineering Co.， Ltd.， Harbin， Heilongjiang Province， 150025 China）

Abstract： In China's drug research and development， generic drugs occupy a dominant position， in China's public health to provide a strong guarantee.In order to improve the quality level of generic drugs on the market in China and eliminate the drug varieties with poor quality and clinical efficacy， China Food and Drug Administration （CFDA） has started the evaluation of generic drug consistency in an all-round way， with the purpose of strongly guaranteeing the quality of generic drugs.This paper will explore the current situation of generic drugs in China， analyze the problems existing in the integration of generic drugs total quality management and corresponding strategies， and analyze them in detail， so as to provide a brief reference for pharmaceutical enterprises and relevant regulatory authorities to carry out relevant work.

Key Words： Generic drugs; Consistency Evaluation; Total quality management integration; Parsing

相關學者研究預測，在今后的10～20年左右，我國醫療臨床一線的治療需求還難以依靠自主創新的藥物來進行滿足，仿制藥在今后相當長的時期內仍將是我國醫藥衛生體系的支撐和基本保障。也可以說，仿制藥作為我國藥品種類中非常重要的一部分，是我國基本藥物的基石，對國家基本醫療保障制度具有很重要的夯實作用，在保障廣大人民群眾的基本需求用藥中扮演著非常重要的角色[1]。為了提高我國的仿制藥質量，對仿制藥的市場予以規范性的管理，我國食品藥品監督管理局在2012年頒布了《國家藥品安全“十二 五”規劃》（國發〔2012〕5號），將開展仿制藥質量一致性評價作為“十二五”期間一項重要工作。在仿制藥一致性評價中的政策，應該將一致性的評價工作與質量管理的標準體系相結合，可以在根本上提高仿制藥的質量。在具體的政策實施過程中，應該立足于全面質量管理的標準化思想，將仿制藥的一致性評價與仿制過程中的質量管理相聯系，從而保證仿制藥質量的穩步提高。

1? 我國仿制藥現狀

1.1 產品質量保障能力低

國產仿制藥的質量與原始研發藥物的質量之間的比較處于一種較為懸殊的狀態。雖然我國的仿制藥產業已經經過多年的發展，取得的進步也有目共睹。但是由于我國制藥技術以及仿制技術的基礎太過薄弱，在臨床的實踐中經常出現我國生產的仿制藥的療效與國外進口的專利藥存在著較大的差異，并且這種差異還存在于不同企業對同意藥品的生產中。

1.2 重復開發現象較為嚴重

近幾年我國國家食品藥品監督管理局的統計數據顯示，我國仿制藥生產申請注冊的數量遠遠高于我國出現的新型藥品注冊的數量，且生產申請注冊的仿制藥中具有眾多相似的品種，這就意味著在仿制藥中具有較為嚴重的重復開發現象[2]。批準生產的仿制藥品數量增加，同質的藥品數量也在上升。葡萄糖氯化鈉注射液是眾多周知臨床上最常使用的藥品，此藥品已經注冊的批準文號多達1000個，氟氧沙星及其配套的制劑已經注冊的批準文號也多達800個，但是這些藥物中真正投入生產過程中、應用到臨床的卻很少。處于長時間的休眠狀態是大多數批文的常見情況。

1.3 制劑的水平落后

目前我國的仿制藥只是對其化學成分的單純復制，而并沒有有效地獲取原研藥生產中的關鍵步驟、工藝設計等。而這些都是有關產品質量的關鍵內容。且目前我國輔料生產仍集中于傳統劑型，低水平重復開發嚴重，新型輔料基本屬于仿制，使得國內藥用輔料與國外相比，在品種、標準、質量上均有很大的差距。

2? 一致性評價的含義

一致性評價說明的是仿制藥與原研藥之間的關系。在狹義上，指的是仿制藥要與原研藥符合相同的質量標準;在廣義上，要求仿制藥與原研藥與相同的活性成分和適應證，同時在藥物的劑型規格和給藥途徑方面也相同，達到生物等效及藥物等效[3]。現階段，通常將體外藥學一致、體內生物利用度一致及臨床藥效一致3個方面為仿制藥品質評價的內容。通過這3個方面反映出來的仿制藥的質量水平對提高仿制藥的有效性及安全性具有十分重要的意義。

3? 一致性評價存在的缺陷

3.1 替代實驗不全面

相關研究表明，當建立好較好的體內外相關性時，可以通過藥物體外溶出曲線預測人體內的釋藥情況。但是即便在相同的條件下，在體外的溶出實驗也并不一定能代表體內的生物等效。且當體外的溶出實驗和體內的釋放實驗結果不一致時，對兩者相差異的實驗結果也很難做出正確的判斷。

3.2 存在一定的辨識度缺陷

藥品的開發生產環節具有較大的復雜性，對藥物的體外溶出度和體內的生物利用度產生影響的因素有很多，如輔料的選擇和生產工藝的影響等會對其產生影響。當多種因素一同發揮影響時，當體外的溶出實驗和體內的釋放實驗結果不一致時，僅憑單一的實驗結果對這些因素并不能完全地加以區分，從而會對藥品的內在質量產生較大的影響。

3.3 一致性評價本身存在風險，監督策略尚需完善

一致性評價是一種質量評價治療，是終極的質量評價手段中的一個重要內容，也是法定檢驗的主要項目。一致性實驗所進行的BE實驗具有臨床實驗性及復雜性，個體差異及受試者的精神狀態等都會對測試結果的預測性和科學性產生影響。且相同批次的樣本，經過不同的數據人員處理也會產生不同的結果。如果僅僅關注一致性評價結果，對藥品整個生命周期尤其是研發生產階段的過程控制進行忽視，從而對產品的整個質量進行了定論，并不充分，并不能真正降低偶然性的安全隱患。

4? 對一致性評價缺陷進行彌補的有效途徑

4.1 應以GMP為基礎

GMP為藥品生產質量管理規范，GMP認證可以為藥品生產企業的產品質量保駕護航，最大程度地減少質量問題的發生，其核心思想是加強藥品企業的生產管理，將企業的生產差錯降到最低，保證或提高生產藥品的質量，其是一套科學的質量管理體系。因此，仿制藥的一致性評價應該以GMP為基礎，要充分保證生產條件的合規性，爭取在GMP條件下生產的樣品得到最高的合規率，從而保證后續的研究。

4.2 將一致性評價納入全面質量管理一體化的體系中

在一致性實驗的過程中，所涉及的人員資質、硬件軟件、工作現場要求、試驗方案執行直到報告獲得的全過程中的文件記錄和評價后的質量管理規范等都應該予以規范化，促進仿制藥品的臨床研究質量管理規范和生物分析的非臨床研究質量管理規范水平逐漸提高、且與國際水平接軌[4]。全面推進一致性評價與質量管理標準化管理一體化，實現仿制藥的研發、評價、生產和風險評估及上市后監管的科學管理一體化，實現了質量一致性評價的目標。

不同于普通的商品，藥品在商品市場上有很大的特殊性，且起著緩解患者的病痛，維持患者的生命健康的作用，可以解除患者疾病的困擾[5]。因此，藥品質量的重要性顯而易見也不容忽視。藥品的質量與患者的健康狀況有直接的聯系，一旦藥品的質量不可保障，很可能會給患者帶來不可估量的損害，后果不堪設想。另一方面，我國在化學藥品的創新研發方面能力還處于有待提升的狀態，同時考慮到整個制藥行業的發展與市場需求的情況，仿制藥在我國的藥品研發及上市藥品中均占有重要的地位，仿制藥的發展已經在我國醫學藥品的發展中扮演著非常重要的角色[6]。一致性評價是仿制藥質量管理中非常重要的評價方法，其在一定程度上激發了藥品生產企業改進自身生存發展的動力，努力實現一致性評價與全面質量管理的標準化管理的一體化，促進仿制藥質量的有效提高。

5? 結語

該文從仿制藥一致性評價與全面質量管理一體化的解析情況進行研究與分析，從我國仿制藥現狀、一致性評價的含義、一致性評價存在的缺陷以及對一致性評價缺陷進行彌補的有效途徑等方面進行敘述，但是筆者的看法受能力以及水平的限制，具有一定的局限性，還望相關學者與專家給予批評與指正。

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