Ⅱ型糖尿病并發骨質疏松性骨折研究進展

劉力暢，宋會平，荊楠，野炳釗

(華北理工大學附屬醫院，河北 唐山)

0 引言

骨質疏松患者的骨密度（BMD）水平下降，但在T2DM患者中，骨密度也可表現為正常或升高[10]。過去認為T2DM患者骨折風險較低，但越來越多的研究表明，即使骨密度升高，T2DM患者仍然會發生脆性骨折，骨折的風險仍然可能增加[11,12]。基于DXA的骨密度數據和骨折數據，Liefde等人針對T2DM做了一項大樣本量研究[13]，包括792例老年T2DM患者（483名女性和309名男性；平均年齡：74歲）和5863名非糖尿病對照者，證實了盡管T2DM患者經治療后股骨頸和腰椎骨密度提高但骨折風險仍然增加。因此，T2DM患者骨折風險的升高可能與骨密度以外的因素有關，T2DM對骨量的積極影響可能被其他相關危險因素所抵消。研究表明，病程延長、糖尿病并發癥、血糖控制不佳、胰島素的使用以及跌倒風險的增加都會不同程度的增加骨折風險[14-16]。骨強度是指骨量和骨質量的總和[10]，如果我們只關注骨密度值，T2DM患者骨折的風險可能被低估。

1 T2DM并發骨松骨折的因素

1.1 跌倒風險

糖尿病并發低血糖與跌倒風險增加有關[17]。在糖尿病患者中始終觀察到平衡受損、肌力下降、體能測試低下，這些都是跌倒風險因素[18]。骨質疏松性骨折的研究數據表明，患有糖尿病的女性跌倒風險增加，原因是這些女性的平衡能力比非糖尿病對照組差，并且接受胰島素治療的患者跌倒風險顯著升高[19,20]。這些數據表明，接受胰島素治療的糖尿病患者通常有更嚴重的疾病或長期的并發癥，患者視力不良、周圍神經病變、慢性步態和平衡障礙風險增加，所致跌倒風險增加。此外，接受胰島素治療的患者比未接受胰島素治療的患者更容易發生低血糖，從而增加跌倒的風險。

1.2 骨強度降低

①骨轉換率低。骨鈣素由成骨細胞產生，是骨形成的標志。一項意大利研究發現了HbA1c和骨鈣素水平之間呈負相關，并且在T2DM患者中，非羧化骨鈣素和羧化骨鈣素的血清濃度也低于單獨匹配的對照組[21]。一項評估T2DM患者骨轉換標志物水平的meta分析顯示，骨鈣素和I型膠原蛋白c端肽（CTX，一種骨吸收的標志物）降低，I型前膠原蛋白氨基末端前肽（P1NP）、I型膠原蛋白n端肽（NTX）和脫氧吡啶啉在糖尿病患者中的表達也較非糖尿病對照組低[22]。在組織水平上，T2DM患者的成骨細胞數量減少，骨樣細胞數量減少[23]。在T2DM患者的骨活檢中，松質骨、皮質內和皮質內表面的骨形成率也有所下降，這與相對較低的骨轉換狀態一致[24,25]。因此，糖尿病患者低水平的骨轉換率對其骨強度有負面影響，這也是糖尿病患者骨質疏松發展和骨折的重要因素。

②脂肪細胞因子。在T2DM中，高血糖對骨骼的不良影響在很大程度上被肥胖對BMD的積極影響所抵消。成骨細胞和脂肪細胞均來源于非造血間充質干細胞，脂肪細胞釋放的可溶性因子（脂肪因子）是各種人類疾病的重要介質，包括骨質疏松癥。瘦素是迄今為止最具特征的脂肪因子，它在一定程度上介導了肥胖對骨骼的保護作用。瘦素刺激成骨細胞分化，抑制破骨細胞生成[26,27]。因此，血清瘦素水平與骨密度呈正相關。另一方面，瘦素參與全身炎癥細胞因子反應，與動脈粥樣硬化和高血壓相關，介導飲食誘導的血管損傷后新內膜增厚。因此，盡管脂肪因子可能對T2DM患者的骨骼有積極的凈效應，但它們對心血管系統的不良影響可能會導致跌倒風險的增加，所以盡管骨密度較高，骨折的風險仍然可能增加。

③AGEs和高血糖癥。由于高血糖和氧化應激水平升高，糖尿病患者的晚期糖基化終末產物（AGEs）水平增加，這在T2DM患者骨質疏松的發展中起著關鍵作用。激活人骨源性細胞中表達的AGEs受體（RAGE）可以增強炎癥細胞因子和活性氧（ROS）的產生，從而導致慢性炎癥和骨吸收的惡性循環[28]。骨中AGEs的積累與皮質骨和松質骨的生物力學特性呈負相關，AGE交聯導致骨骼更加脆弱，使骨骼在骨折前不易變形[29]。AGEs還能通過抑制I型膠原和骨鈣素的合成、成骨細胞成熟結節的形成和成骨細胞的礦化作用而減少骨形成[30-32]。戊糖素是目前最具代表性的AGEs，T2DM患者的血清戊糖素、AGEs水平均高于非糖尿病患者[33,34]。

體外研究表明高血糖對成骨細胞有直接的負面影響[35]。急性高血糖及其相關的高滲性可抑制骨鈣素基因和參與成骨細胞成熟的基因的表達[36,37]；慢性高血糖可降低骨鈣素基因的表達和成骨細胞對鈣的吸收[38]。高血糖和氧化應激可影響間充質干細胞的分化，使脂肪形成大于骨形成[39]。這些結果表明高血糖通過AGEs的產生直接或間接地對骨骼產生有害影響。

④促炎細胞因子。促炎細胞因子參與了T1DM和T2DM的發展，也參與了兩種疾病的微血管和大血管并發癥的發展。促炎細胞因子也在糖尿病性骨病中起作用。促炎細胞因子水平升高可激活破骨細胞形成，抑制成骨細胞分化。TNF也被證明可以刺激破骨細胞生成并抑制成骨細胞生成[40,41]。已有研究表明，肥胖和糖尿病患者中TNF和IL-6水平升高。并且，組織暴露于高血糖狀態下釋放的炎性細胞因子，如IL-1、IL-6和TNF，可產生ROS，直接影響破骨細胞、成骨細胞和骨細胞的分化和存活[42]。所以，高血糖狀態下促炎細胞因子的釋放，對T2DM患者的骨質量存在消極影響。

1.3 降糖藥物影響

①胰島素。研究表明[43]，接受胰島素治療的T2DM患者骨折幾率增加。因為服用胰島素的患者通常病程較長且存在并發癥（微血管疾病和、周圍神經病變），這些并發癥可能損害骨骼質量和個體平衡，并增加跌倒的風險。HABC研究結果顯示，如果接受胰島素治療的患者的HbA1c水平≤6%，那么他們跌倒的風險就會增加[44]。因此，對老年患者積極的治療可能會增加低血糖事件的發生，進而增加跌倒和骨折的風險。

②二甲雙胍。二甲雙胍是治療糖尿病的一線用藥。臨床數據顯示，其對骨代謝有正性或中性的影響[45,46]。同樣，大多數臨床證據顯示二甲雙胍對不同的、大隊列的骨密度和骨折風險有正性或中性的影響[47-49]。

③磺脲類藥物。磺脲類藥物的特征在于對骨代謝標志物水平的基本中性作用。然而它們的臨床效果尚未明確確定，因為已有研究得出磺脲類藥物治療期間骨折風險增加的結果[50]。考慮到與這些藥物相關的低血糖的高發率[51]，一般應避免在有骨質疏松骨折風險的患者中使用這些藥物。

④噻唑烷二酮類。噻唑烷二酮（TZD）激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs），對PPARγ具有最大的特異性。已有研究闡述了噻唑烷二酮類藥物在體內和體外對骨代謝的影響，確定了此類藥物促使脂肪生成增加和成骨細胞生成受損[52]。對10項隨機對照試驗（共13,715名參與者）和兩項觀察性研究（共31,679名參與者）進行的綜合meta分析證實，接受吡格列酮或羅格列酮治療的女性骨折風險增加[53]。并且，隨后進行的一項meta分析，包括22項隨機臨床試驗，也發現吡格列酮和羅格列酮均與女性骨折風險增加有關[54]。因此，絕經后婦女應避免使用這些藥物。

2 臨床建議與展望

在臨床用藥中，目前還沒有關于T2DM患者如何以及在何種階段開始抗骨質疏松治療的指南。目前基于OP和T2DM患者參加骨質疏松骨折試驗的研究，支持在這些患者中使用抗吸收和合成代謝藥物，如特立帕肽。但是，目前還沒有研究表明抗骨質疏松藥物對具有非骨質疏松BMD水平但骨折風險較高的糖尿病患者具有抗骨折作用。目前正在開發的新型骨質疏松藥物，如硬化蛋白抗體，可特異性地改善骨細胞功能、皮質骨微結構和骨強度，這可能為測試它們也能特異性地改善糖尿病患者骨強度提供新的機會。

在臨床常規中，T2DM患者對骨質疏松癥的診斷和治療應根據個人情況和骨質疏松程度而定。對患者教育需要強調的是，負重鍛煉和食用富含鈣的食物不僅可以預防骨質疏松癥，還可以降低體重指數、降低血壓、改善血脂和控制糖尿病，這些都是糖尿病患者骨質疏松骨折的風險因素。此外，常規篩查危險因素和對患者進行骨密度評估十分重要，應推薦給所有糖尿病患者。應向所有糖尿病患者，特別是骨折高危患者和老年人推薦適當的家庭安全措施，以減少跌倒的風險。

未來的研究需要前瞻性、大樣本研究，包括不同部位的骨質量評估（不僅僅是骨密度）、BMI、糖尿病持續時間、性別、血糖控制和并發癥，以確定糖尿病和骨質疏松癥之間的關系。