中藥夏枯草抗腫瘤作用機制的研究進展

張佳，王棟，李明花

（1.山西省中醫藥研究院，山西 太原；2.北京振東光明藥物研究院，北京）

0 引言

夏枯草為唇形科植物夏枯草Prunella vulgaris L.的干燥果穗，為多年生草本植物。傳統醫學認為它具有散結消腫，清熱解毒，祛痰止咳，清火明目的作用[1]。現代醫學研究發現，夏枯草含有三萜類、甾體類、黃酮類、香豆素類、有機酸和多糖等藥效成分，其中多糖作為夏枯草主要藥效成分之一，它具有抗菌、抗炎、抗病毒[2,3]，抗腫瘤[4,5]，降血壓[6,7]，提高免疫力[8]，降血糖[9]，保護肝功能[10]，鎮咳祛痰[11]等藥理作用，尤其是抗腫瘤作用尤為突出，是近年來研究的熱點。

隨著人口的增長和老齡化等既定危險因素的日益普遍，腫瘤的發生率正在增加。2012年全世界新增癌癥病例約1410萬例，死亡人數為820萬人。欠發達國家的死亡率與較發達的國家相比，比率高出8%至15%[12]。目前對腫瘤的治療方法主要有手術切除術，其創傷較大以及會有可怕的術后不良反應的發生；還有放射治療，化學治療和靶向治療等，但存在毒副作用均較大，較為昂貴，易產生耐藥性等不利因素[13-16]。因此，尋找高效，低毒，不易被耐受的中藥及中藥提取物來治療腫瘤迫在眉睫。

1 夏枯草抗腫瘤機制研究

現代研究發現夏枯草具有較好的抗腫瘤作用，主要是從促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖，影響腫瘤細胞侵襲能力等三個方面來發揮抗腫瘤作用的。

2 促進腫瘤細胞的凋亡

癌癥是一種細胞因損傷或惡變而獲得無限增殖能力的疾病，而逃避細胞凋亡是癌細胞的重要特征之一。研究發現夏枯草抗腫瘤作用可能是通過調控腫瘤細胞的凋亡來實現的，如調節凋亡蛋白的表達或者抑制相關通路蛋白或基因的表達等。張樂樂[17]等的體外研究表明夏枯草提取物PVE對B-CPAP細胞凋亡有顯著促進作用，PVE的促凋亡作用可能與抑制bcl-2蛋白表達有關。華杰[18]研究發現熊果酸能抑制TPC-1細胞增殖并誘導其凋亡，其作用機制可能與活化線粒體凋亡通路、阻滯細胞周期在S期、抑制PI3K/PTEN/AKT/mTOR信號通路有關。商豫鳳[19]在體內實驗發現夏枯草提取物通過抑制PI3K/AKT/m-TOR通路并激活凋亡相關蛋白發揮抗LY8腫瘤作用，夏枯草提取物對LY8荷瘤小鼠具有明顯的抗腫瘤效應，且具有較輕的毒性。郝淑蘭[20]等研究發現陰性對照組及低中高劑量組含藥血清處理SGC7901細胞后，各組細胞凋亡率分別為：（6.053±0.223）%、（9.117±1.583）%、（23.663±3.428）%、（37.707±1.328）%，細胞凋亡率隨軟堅散結膠囊含藥血清劑量的增加而升高。軟堅散結膠囊含藥血清能誘導人胃癌SGC7901細胞凋亡；其作用機制可能是通過抑制VEGF蛋白表達，調控ERK信號通路，抑制ERK磷酸化（p-ERK）表達進而促進胃癌細胞凋亡[21]。

3 抑制腫瘤細胞的增殖

腫瘤細胞的增殖與細胞周期相關，細胞周期失控，導致腫瘤的無限繁殖。研究發現夏枯草可以通過調控細胞周期蛋白或者復合物的表達或線粒體的活化等來抑制腫瘤細胞的增殖。熊燚[22]等研究發現在2～200mg/mL的濃度范圍內夏枯草作用24h對TT細胞增殖有明顯抑制作用。夏枯草能抑制TT細胞增殖并誘導其凋亡，其機制可能與活化線粒體凋亡通路有關。方翌[23]等發現夏枯草提取物EESP誘導人結腸癌細胞HCT-8凋亡，通過抑制CCND2表達，干擾細胞周期素家族復合物的形成，抑制細胞增殖。夏枯草能抑制人甲狀腺癌K1細胞增殖并誘導其凋亡，其胞漿內凋亡蛋白 Bax、細胞色素 C（Cyto C）、Caspase-9、活化 Caspase-3（Cleaved Caspase-3）表達增多，其機制可能與活化線粒體凋亡通路有關[24]。高宇[25]研究發現軟堅散結膠囊各劑量濃度含藥血清作用于腎透明細胞癌7860細胞24、48、72小時后各劑量組均可抑制7860細胞的增殖，軟堅散結膠囊含藥血清可抑制人腎透明細胞癌7860細胞增殖，誘導7860細胞凋亡增多，細胞分化周期阻滯在G0/G1期。軟堅散結膠囊含藥血清可通過抑制7860細胞Notch和PI3K/Akt信號通路，調控Bc1-2、Bax蛋白和基因的表達，從而促進細胞凋亡。阻滯Notch信號通路可下調p-Akt蛋白表達水平，阻滯PI3K/Akt信號通路可抑制NICD蛋白的表達，且阻滯Notch或PI3K/Akt信號通路均可促進細胞凋亡。熊燚[26]研究發現夏枯草作用24 h對HUM-CELL 0097細胞、K1細胞、TT細胞、FTC-133細胞、SW579細胞的半數抑制濃度（IC50）分別為12.91、2.43、3.44、6.95、31.15 mg/mL。最高抑制濃度為分別為 20.00、80.00、40.00、86.88、100.00 mg/mL。夏枯草對不同病理類型的人甲狀腺癌細胞均有不同程度的抑制增殖作用，在本實驗研究的5種細胞株中，K1細胞對夏枯草作用最敏感。

4 影響腫瘤細胞的侵襲能力

腫瘤細胞具有侵襲能力，主要是細胞粘著和連接相關的成分（如ECM、CAM）發生變異或缺失，相關信號通路受阻，細胞失去與細胞間和細胞外基質間的聯結，易于從腫瘤上脫落等有關。張靜[27]等研究發現中藥夏枯草處理后較處理前T24細胞FasLmRNA表達水平均明顯高于對照組（P＜0.05）；而且FasLmRNA表達水平隨中藥夏枯草作用濃度增加顯著上調，中藥夏枯草不同濃度組比較均有顯著性差異（P＜0.05）；隨中藥夏枯草作用濃度升高，T24細胞侵襲能力明顯增強，不同濃度組比較均有顯著性差異（P＜0.05）。中藥夏枯草在一定時間內均可上調人膀胱癌細胞系T24細胞FasLmRNA的表達，而且這種上調作用在一定范圍內呈劑量依賴性，可使膀胱癌細胞的侵襲能力增強。鄭學芝[28]等發現夏枯草處理組細胞體積變小，懸浮細胞增多，食管癌Eca-109細胞增殖率、侵襲力和轉移能力降低，并呈量效和時效關系。夏枯草提取物可抑制食管癌Eca-109細胞體外侵襲和轉移。陳暢輝[29]等研究發現夏枯草處理后較處理前SW480細胞FasL mRNA表達水平均明顯高于對照組，FasL mRNA表達水平隨夏枯草作用濃度增加顯著上調，隨著夏枯草作用濃度升高，SW480細胞侵襲能力明顯增強。可見，夏枯草對機體來說，可視為一把雙刃劍。

5 小結與展望

夏枯草具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、降血壓、降血糖、保護肝功能、鎮咳祛痰等藥理作用，在臨床上廣泛應用。本文通過總結國內外文獻及臨床研究，闡述了夏枯草通過促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖，影響腫瘤細胞侵襲能力等三個方面來發揮抗腫瘤作用。但夏枯草及夏枯草提取物的抗腫瘤具體作用機制及相互間的交叉作用還不完全明確，仍需要進一步的研究探索。中藥夏枯草的高效，低毒，多靶點的抗腫瘤作用，具有更廣闊的發展前景。