高血壓心肌肥厚發生機制及其研究進展

蔣瑞遠，薛明明

（內蒙古醫科大學基礎醫學院生理教研室，內蒙古 呼和浩特）

0 引言

醫學研究表明，在我國中老年患者中高血壓（hypertension）的患病率約為25%，其中近半數高血壓患者合并有心肌肥厚[1]。心肌肥厚（myocardial hypertrophy）是一種有效的心肌代償功能，左心室肥厚（ left ventricular hypertrophy，LVH）是高血壓狀態下，心臟通過代償功能所做出適應性改變，主要表現為心肌細胞（cardiomyocyte）肥大，蛋白質合成增加，收縮力增強。但失代償后會出現心肌收縮力減退和心力衰竭。研究表明高血壓LVH是冠心病，心肌梗死，腦卒中等諸多心血管疾病發生發展的重要危險性因素[2]。隨著對高血壓臨床流行病學和發病機制研究的深入，發現雖對患者的血壓加以控制但是心肌肥厚依舊會出現，此外更有研究表明患者在患有高血壓疾病之前也可以出現LVH[3]。可見LVH的產生除了心臟壓力與負荷加重外，還存在其它的致病因素。本綜述集中總結了近年來有關LVH的研究成果。

1 LVH的分類

通過超聲測量相對室壁厚度（左室壁厚度與舒張期左內徑之比），LVH可分三類[4]。①向心性肥厚，相對室壁增加；②離心性肥厚，相對室壁厚度無增加；③向心性重塑，相對室壁厚度增加而左室質量不增加。

2 LVH發病機制

2.1 血流動力學因素-壓力負荷和容量負荷

血流動力學超負荷是指通過機械拉伸的直接作用以及激活神經體液因子的間接作用從而引起LVH[5]。壓力負荷造成向心性心肌肥厚，是由于機械拉伸刺激了肌節平行性增長，室壁增厚而心室容量保持正常，從而保持了正常的室壁應力使得心臟收縮舒展功能得以進行。容量負荷時造成離心型肥厚，是由于機械拉伸刺激了肌節串聯式增長，室壁增厚伴心室擴張，心臟壓力負荷加重，刺激了心肌纖維蛋白合成，心肌細胞體積增大，肌節增多，同時伴有間質增生，最終導致該種心室肥厚的產生。在由血流動力學所引起的LVH，機械拉伸過程中，存在多重離子通道的開放和關閉，使得MAPK通路被激活，誘導相關基因如MAPK家族，包括ERK,c-Jun氨基末端激酶（JNK）和P38激酶等表達發生變化，最終導致LVH。

2.2 非血流動力學因素-神經體液及細胞因子

壓力超負荷可以引發交感神經系統的興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的激活、氧化應激及自噬、細胞因子的釋放等一系列變化，從而刺激心臟組織產生各種神經體液及細胞因子并通過兩種途徑導致心肌肥厚，第一條途徑，直接刺激細胞生長。第二條途徑，作為次級信號分子參與細胞對壓力負荷增加的適應性反應。

2.2.1 交感神經系統

研究表明高血壓引起交感神經系統興奮后通過激活心肌細胞表達的β和a1腎上腺素能受體，而引起心肌肥厚（兩受體分別激活P38-MPAK通路和PKC、calcineurin-NFAT通路），有研究表明兒茶酚胺可促進心肌蛋白合成增多，心肌間質膠原沉積過多而發生心肌纖維化，最終導致心肌肥厚[6]。

2.2.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）

有研究表明腎素血管緊張素醛固酮系統（RAAS）是LVH的另一個重要的影響因素。RAAS活性具有顯著改變原發性和繼發性高血壓中LVH的發展和消退的作用[7]，其中血管緊張素II（AngII）是RAAS的關鍵效應因子，具有升血壓、收縮血管、促進細胞生長和血管生成、增強交感神經活性、有助于醛固酮（aldosterone,ALD）的分泌與鈉水潴留等作用。研究表明，當血流動力學負荷條件不變時，心臟AngII不會改變心臟大小及其功能。但在患有高血壓的動物中，心臟Ang II通過AT1R通路具有增強炎癥、氧化應激和細胞死亡（最可能通過下調PI 3-激酶和Akt），最終導致心肌肥厚和纖維化[8]。AT1 受體亞型通過對血壓、水、電解質平衡以及垂體激素分泌的調節從而起到關鍵性的作用。醛固酮（aldosterone，ALD）水平的升高還可導致心肌膠原蛋白增加，心室組織間質纖維化最終引起左心室離心性肥厚[9]。

2.2.3 氧化應激與自噬

通過研究發現，大多數病理狀態均可誘發氧化應激反應，如AngⅡ濃度的增加、高胰島素血癥、心臟的機械性刺激 以及炎癥等胞外刺激信號，都可促使心肌細胞產生大量的活性氧ROS并激活下游氧化還原敏感信號通路如：P38-MAPK、NF-κB、calcineurin-NFAT還可與Ca2+相互調節使啟動信號持續放大繼而引發心肌肥厚[10-11]。

自噬是機體利用溶酶體將功能異常的細胞器和蛋白質，降解為有用的物質其目的是維持細胞內的穩態。同時，自噬與心肌肥厚的形成緊密相關。研究表明，運用異丙腎上腺素對H9C2細胞造心肌肥厚模型時，可檢測到在早期心肌肥厚形成過程中，自噬呈現被抑制的狀態，而在后期時自噬又表現為過度激活狀態[12]，由異丙腎上腺素誘導心肌肥厚模型后發現心肌細胞體積增大的同時p62 表達下降、becline-1 和 LC3-Ⅱ蛋白表達增加，在鈣敏感受體后自噬水平下降，心肌肥厚癥狀得到緩解。通過這些實驗發現部分病理性心肌肥厚發生的同時伴有自噬水平的增高[13]。自噬與心肌肥厚存在雙向調節作用，自噬水平過高或過低都會導致心肌肥厚的發生[14]。

2.2.4 細胞因子

①TGF-β（轉化生長因子β）與特定的細胞上的受體結合后將特定生長因子磷酸化，特定的生長因子將信號傳遞到細胞核內激活c-myc、c-fos、c-jun等原癌基因，促進心肌細胞DNA的復制、RNA和蛋白質合成，最終導致心肌肥厚。研究發現，血流壓力負荷增加可以激活心臟TGF-β信號并促進其表達[15]。TGF-β1在TGF-β超家族中活性最強的亞型，也是心肌中表達的生長因子之一，TGF-β1生物學作用的信號轉導通路包括依賴Smad的信號轉導和不依賴Smad的信號轉導[16]。研究表明TGF-β1對心肌肥大的作用，是通過直接誘導完成的[17-18]；②堿性成纖維細胞生長因子（bFGF或FGF2）研究表明bFGF可以誘導心肌細胞的分化與增值及血管內皮細胞的增值，進而誘發心肌肥厚[19]。當機體的容量負荷或壓力負荷增加時，心肌細胞會合成并且分泌bFGF，使bFGF mRNA和蛋白表達上調，bFGF與心肌細胞表達的功能受體結合誘導酪氨酸磷酸化級聯反應，從而促進心肌肥大[20]；③炎癥因子 炎癥因子可分為促炎性因子和抗炎性因子兩類。促炎性因子包括白介素-1β、腫瘤壞死因子-α等。抗炎性因子包括白細胞介素（IL）-1受體拮抗劑、IL-10等[21]。有研究發現，高血壓引起的壓力超負荷性心肌肥厚本身能夠使TNF-α、IL-1β和IL-6的表達增加，并且TNF-α、IL-1β和IL-6可以互相促進表達進而引起纖維組織增生，大量膠原纖維產生，導致心肌肥厚病情的加重[22]。

2.3 基因轉錄的活化

以上導致心肌肥厚的因素均是通過細胞內信號轉導，激活原癌基因（如c-fos、c-myc、c-jun等）或胚胎基因，改變相關蛋白的表達，從而造成心肌肥厚。所以胚胎基因激活是病理性心肌肥大分子水平的另一特征[23]。心房利鈉因子（atrial natri uretic factor，ANF）、β-肌球蛋白重鏈（β-myosin heavy chain，β-MyHC）和 α-骨骼肌動蛋白（a-skelet al actin，SKA）等是目前檢測較多的胚胎基因[24]。在壓力過載或應激反應的情況下NFAT、MEF2、NFKB、GATA4、GATA6等多種轉錄因子的表達,是胚胎基因再表達的重要環節，也是誘發心肌肥厚的因素。

2.4 非編碼RNAs(ncRNAs)信號通路

長鏈非編碼RNA是細胞內含量最豐富的非編碼RNA,近年來有研究發現，長鏈非編碼RNA在心肌肥厚的發生發展過程中具有重要的調節作用。2014年Han等人通過研究確定了第一個心臟保護性的長鏈非編碼RNA Mhrt（myosin heavy chain associated RNA transcripts），即肌球蛋白重鏈7 （myosin heavy chain 7，Myh7） 的反義轉錄物，源自MYH7基因座，是成人心臟中第一個發現的心臟特異性lncRNA。長鏈非編碼RNA Mhrt在正常生理條件下大量表達，在壓力超負荷下下調。有研究表明Brg1-Hdac-Parp染色質抑制因子復合物，介導的Mhrt轉錄的抑制是心肌病發展的必要步驟，如果Mhrt表達恢復就可以保護心臟免于肥大和衰竭的發展[25]。研究發現，與心臟另一種相關的心肌肥厚相關因子lncRNA（cardiac hypertrophy related factor，CHRF）通過直接與拮抗心肌肥厚分子miRNA-489結合并下調其表達水平，通過上調下游髓樣分化初級應答基因88進一步激活NF-KB系統來誘導心肌肥[26]。

綜上所述，心肌肥厚的發生機制具有復雜多樣，有很多發病機制仍未被發現，隨著科研技術的不斷發展，高血壓性心肌肥厚的發病機制必將得到更加透徹的研究。