化療相關惡心嘔吐研究進展

黃洋，鎖嬌嬌,2，何垠波，孫愚，朱江★

（1.四川大學華西醫院腫瘤中心，四川 成都；2.四川大學華西醫學中心，四川 成都）

0 引言

化療引起的惡心嘔吐（Chemotherapy-induced nausea and vomiting CINV）是腫瘤化療中最常見的副作用，在無有效干預的情況下，約90%的腫瘤患者可能發生惡心嘔吐[1-3]，患者將惡心嘔吐列為化療期間最令人痛苦和恐懼的副作用[4-6]。嚴重的CINV可影響醫生對化療藥物的選擇，也會增加患者對化療的排斥。最新研究表明，對包括惡心和嘔吐在內的化療相關癥狀進行最佳管理，可以改善患者的生活質量，提高總體生存率[7]。本文將對CINV目前研究進展作一綜述，望能提高醫務人員對CINV的關注。

1 CINV發生的機制

CINV是一個復雜的多因素過程，由多種神經遞質介導，包括血清素、P物質和多巴胺[8-9]。化療誘導這些神經遞質釋放，隨后刺激它們在消化道、大腦皮層、丘腦和前庭區域等傳入神經末梢的同源受體，然后，這些信號被投射到位于腦干背側的孤束核（NTS），該核協調嘔吐、腸道收縮和放松等自主過程。神經遞質同時與位于腦后區化學受體觸發區（chemoreceptor trigger zone）的受體相互作用，從而激活NTS。CINV一般出現在化療后的急性期（0-24小時）和遲發期（化療開始后24小時以上）。急性CINV主要通過腸外迷走神經傳入物中血清素與5-HT3受體的結合介導。而P物質激活神經激肽-1 （NK1）受體發生在中樞位置，主要在極后區和NTS區，這是遲發性CINV的主要機制。這些不同的病理生理學決定了急性和遲發性CINV需要不同的給藥方法。

2 目前止吐藥物的發展現狀

目前預防和治療CINV主要有5-羥色胺3受體拮抗劑（5-hydroxytryptamine receptor antagonist，5HT3-RA）、神 經 激肽 -1受體拮抗劑（Neurokinin-1 receptor antagonist，NK1-RA）和糖皮質激素（主要是地塞米松）三種。此外，非典型抗精神病藥物奧氮平，多巴胺D1和D2受體拮抗劑，5 -羥色胺5-HT2A和5-HT2C受體拮抗劑，研究發現也能有效的對抗CINV[10-11]。

EMA和美國FDA批準的第一代5-HT3受體拮抗劑包括多拉司瓊、格拉司瓊、昂丹司瓊和托品司瓊，已被臨床證實安全有效，其主要的區別在于使用劑量、給藥途徑和成本。目前上市的唯一一個第二代5-HT3拮抗劑是帕諾洛司瓊，它與第一代藥物的區別在于其更高的止吐效果，更長的半衰期和與NK1受體信號通路的協同性[12]。在多項薈萃分析中發現，帕洛諾司瓊已被證明在接受低度致吐化療（Moderately emetogenic chemotherapy MEC）和高度致吐化療（Highly emetogenic chemotherapyHEC）治療的腫瘤患者的CINV急性期、遲發期和總體期（0-120 h）比第一代5-HT3拮抗劑更有效。

經批準的口服NK1拮抗劑有三種：阿瑞匹坦、奈圖匹坦（與帕洛諾司瓊的固定組合，稱為NEPA）和羅拉匹坦。NK1拮抗劑的最大的優勢在于能預防惡心，尤其是延遲惡心。日本一項納入了173名婦科腫瘤患者的研究顯示阿瑞匹坦對于急性和遲發性CINV均有良好療效，特別是對于卡鉑導致的遲發性CINV患者完全緩解（CR）率顯著升高，順鉑治療急性和遲發性CINV患者CR率也明顯升高。國內一項研究顯示，在應用多西他賽聯合順鉑三天化療方案的腫瘤患者中，應用阿瑞匹匹坦聯合地塞米松及帕洛諾司瓊三聯止吐方案和推遲一天應用相同止吐方案治療相比，阿瑞匹坦延遲一天給藥為接受順鉑化療的患者提供了更好的遲發性惡心保護作用，可見阿瑞匹匹坦對于遲發性惡心嘔吐的良好療效。令有研究發現口服NEPA對接受鉑類或蒽環類聯合環磷酰胺（AC）方案的患者在總體惡心控制方面明顯優于單用口服帕洛諾司瓊，而目前沒有有效證據證實阿瑞匹坦和羅拉匹坦在聯合地塞米和5-HT3拮抗劑時具有預防惡心的作用[13-15]。與5-HT3拮抗劑聯合地塞米松相比，阿瑞匹坦聯合5-HT3拮抗劑及地塞米松在急性期、遲發期和總體期均顯示出顯著降低CINV的作用。阿瑞匹坦、NEPA和羅拉匹坦之間的主要區別在于它們的半衰期不同，奈圖匹坦和羅拉匹坦的半衰期更長，只允許在化療當天給藥，而阿瑞匹坦在需要在化療的第1-3天給藥。

3 目前止吐藥物在CINV中的使用規范

多國癌癥支持治療協會（MASCC）/歐洲腫瘤醫學會（ESMO）、美國臨床腫瘤學會（ASCO）和國家綜合癌癥網絡（NCCN）共同制定了止吐指南。對于接受HEC（包括AC）治療的患者，建議使用NK1拮抗劑、5-HT3拮抗劑和地塞米松的三聯止吐方案或奧氮平，NK1拮抗劑，5-HT3拮抗劑和地塞米松四聯止吐方案，并指出必要時可在化療前3天開始給予預防治療。對于接受卡鉑治療（任何劑量）的患者，MASCC/ESMO指南推薦使用NK1拮抗劑、5-HT3拮抗劑和地塞米松的三聯方案進行預防性治療，而ASCO和NCCN指南建議，三聯方案僅適用于AUC≥4 mg/mL/min治療劑量的患者。

4 中醫中藥治療

西藥在止吐治療中種類眾多，但均未取得突破性進展，而祖國傳統醫學的優勢越來越受到廣大臨床工作者的關注。中醫藥內外治法在緩解CINV方面優勢明顯。耳穴壓豆是在耳廓穴位上使用外物進行刺激，從而達到防治疾病的一種方法。中醫經絡學認為：耳穴與臟腑經絡相通，當人體患病時會在耳廓的相應部位出現壓痛感，耳穴壓豆法通過神經反射來抑制臟腑的病理興奮灶，達到疏通經絡、調和氣血、改善臟腑功能，而使減輕癥狀。有研究在常規治療基礎上加用耳穴壓豆手法和旋覆代赭湯口服，愈顯率為84.78%，可以較好地防治乳腺癌術后化療引起的惡心嘔吐。張婧也認為耳穴壓豆聯合昂丹司瓊防治化療后惡心嘔吐效果顯著。除耳穴壓豆以外，艾灸或穴位貼也有眾多研究成果，普遍認為選用足三里穴位貼敷或艾灸，可以明顯改善患者急性嘔吐和遲發性嘔吐[16-18]。

5 目前面臨的重要挑戰

近年來止吐藥物的發展和臨床止吐觀念的逐漸深入，止吐藥物的效果有所改進，國外學者提出患者惡心嘔吐自我管理（NVSM）行為的概念，即對患者進行包括服用止吐藥、調整飲食、運用心理策略、營造愉悅的環境等綜合行為減輕患者惡心嘔吐的發生。我國的醫務工作者也逐漸認識到運用各種手段控制CINV的必要性。希望更多的心理干預、音樂療法、中醫中藥以及更多的醫務人員參與到控制CINV的治療中來，最終降低化療所致惡心嘔吐的發生率。