FRAX在接受去雄激素治療前列腺癌患者中骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究進(jìn)展

魏振恒，顧虹

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭）

0 引言

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)腫瘤的一種，在我國(guó)發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)[1]。根據(jù)2019年發(fā)布的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，前列腺癌所占比例僅次于肺癌，位居生殖系統(tǒng)腫瘤的首位[2]，并且前列腺癌多發(fā)生骨轉(zhuǎn)移而引起相應(yīng)的骨相關(guān)事件的發(fā)生，其中骨折對(duì)前列腺癌患者的生活質(zhì)量影響顯著。FRAX作為一種廣泛使用的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，在老年骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估中已廣泛應(yīng)用，但是其對(duì)前列腺癌患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估卻少有文獻(xiàn)進(jìn)行適應(yīng)性評(píng)價(jià)[3]。

1 DEXA骨密度的測(cè)定及相關(guān)

1.1 骨密度的概念

生理狀況的改變和許多病變以及其他原因都會(huì)引起骨礦物質(zhì)丟失，常見影響因素例如：檢查方法與設(shè)備，年齡，性別，體重，身高，運(yùn)動(dòng)等，從而導(dǎo)致骨密度（bone mineral density,BMD）不同程度的降低，最終造成骨質(zhì)疏松甚至骨折的發(fā)生。骨礦物含量（bonemineralcontent，BMC）即骨密度測(cè)定，反應(yīng)不同生理與病理狀態(tài)下，骨質(zhì)代謝和骨量的變化，是診斷骨質(zhì)疏松癥的最常用方法。

1.2 DEXA簡(jiǎn)介

現(xiàn)階段對(duì)于骨密度的測(cè)定通常采用雙能X線吸收法（dualenergy X-ray absorptiometry,DEXA）,DEXA是 以 高、低兩種能量X線對(duì)骨骼和軟組織進(jìn)行測(cè)定和計(jì)算。其優(yōu)點(diǎn)是圖像分辨率高，圖像清晰度高相當(dāng)于甚至高于X線錐體射片，此外還有檢查時(shí)間短，輻射劑量比傳統(tǒng)的X線要少等優(yōu)勢(shì)[4]。DEXA對(duì)骨密度的測(cè)量報(bào)告采用t評(píng)分，世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：以T值作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，T值含義：測(cè)得的BMD與同性別健康年輕人均值比較的差別，單位以標(biāo)準(zhǔn)差（SD）表示。美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松基金會(huì)(NOF)指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：1T值＞-1SD為正常；2T值-2.5SD～-1SD為骨量減少；3T值≤-2.5SD為骨質(zhì)疏松。通常DEXA測(cè)量腰椎、髖部，股骨頸、手腕、肱骨等部位的骨密度，其中股骨頸骨密度被推薦為精確測(cè)量骨密度的參考標(biāo)準(zhǔn)骨位，且是最廣泛驗(yàn)證的骨位，并且提供了比其他幾種更高的骨折風(fēng)險(xiǎn)梯度[6]。

1.3 骨密度對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

骨質(zhì)疏松癥主要分為兩大類：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。其中繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由機(jī)體和骨本身生理性退變以外原因引起的骨質(zhì)疏松癥，常見的原因有糖尿病和長(zhǎng)期服用激素等。骨質(zhì)疏松癥最主要的并發(fā)癥是骨折，BMD的降低是導(dǎo)致骨折的重要因素之一。而且骨的強(qiáng)韌性主要取決于骨密度，骨折危險(xiǎn)性的增加與BMC的減少具有相關(guān)性，一般認(rèn)為BMD每降低1SD，骨量丟失10%～20%，骨折的風(fēng)險(xiǎn)性就增加1.5～2倍。但是有研究顯示單獨(dú)使用骨密度或者T值來評(píng)估骨折的風(fēng)險(xiǎn)，其結(jié)果并不準(zhǔn)確，并且有文獻(xiàn)表明，不少患者在骨密度或者T值未達(dá)到骨質(zhì)疏松治療指證卻發(fā)生了骨折，這些都說明僅僅使用骨密度預(yù)測(cè)骨折其結(jié)果并不能讓人信服。

2 FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具

2.1 FRAX的簡(jiǎn)介

FRAX 測(cè)評(píng)系統(tǒng)是由世界衛(wèi)生組織開發(fā)，用于評(píng)估患者的骨折概率[7]。此系統(tǒng)的開發(fā)是基于患者實(shí)例的真實(shí)數(shù)據(jù)，將骨折概率與多種臨床危險(xiǎn)因子以及股骨頸的骨質(zhì)密度相結(jié)合。骨折風(fēng)險(xiǎn)因子包括既往骨折史、父母髖骨骨折、目前抽煙行為、腎上腺皮質(zhì)激素服用情況、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、每日酒精攝取量、骨密度 等[8]。其中既往骨折史是指只要被影像檢查所確診的隱性骨折，即可算作一次既往骨折。此外，如果患者曾患有經(jīng)過臨床診斷的顯性骨折，則可以算作巨大的危險(xiǎn)因子，從而在評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，骨折風(fēng)險(xiǎn)更高。抽煙、飲酒及腎上腺皮質(zhì)激素?cái)z入這些危險(xiǎn)因子與攝入量有關(guān)，一般來說，攝入量與危險(xiǎn)性成正比，在FRAX算法中未考慮具體計(jì)量，僅以平均劑量來評(píng)測(cè)。每日酒精攝取量達(dá)3個(gè)單位或以上視為危險(xiǎn)因素，酒精單位量因各國(guó)定量標(biāo)準(zhǔn)有所不同，范圍在8克至10克。對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素的攝入量做出的解釋是如果該患者目前正口服腎上腺皮質(zhì)激素，或曾經(jīng)口服過腎上腺皮質(zhì)激素超過三個(gè)月以上，并且每日波尼松龍劑量為5毫克或以上（或同等劑量其他腎上腺皮質(zhì)激素）則視為骨折危險(xiǎn)因子。FRAX算法通常可用于評(píng)估10年內(nèi)患者的骨折概率，測(cè)評(píng)結(jié)果包括10年內(nèi)髖骨骨折概率和10年內(nèi)骨質(zhì)疏松引起的主要骨折（臨床性脊椎、前臂、髖部骨折）。

2.2 FRAX的特點(diǎn)

FRAX使用股骨頸的骨密度與其他危險(xiǎn)因子一同用于骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，結(jié)果更具有準(zhǔn)確性。FRAX模型是由基于種群的數(shù)據(jù)構(gòu)建的，因此具有種群特異性，不同國(guó)家地區(qū)的參數(shù)不同，此外許多臨床危險(xiǎn)因子都具有劑量效應(yīng)。除了既往骨折次數(shù)外，危險(xiǎn)因子還應(yīng)包括抽煙史，腎上腺皮質(zhì)激素的使用以及酗酒等。但我們的骨折預(yù)測(cè)模型是基于所有參與其中的大眾研究對(duì)象的共同信息，以上細(xì)節(jié)個(gè)人信息并未涵蓋。這意味著給病患解釋其骨折概率的時(shí)候，需切合病患個(gè)體情況，加以臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷。如果病患的腎上腺皮質(zhì)激素高于平均水平，那么其骨折概率就要比依據(jù)此模型預(yù)測(cè)出的幾率更高一些。相反，如果腎上腺皮質(zhì)激素低于平均水平，那么其骨折概率就會(huì)比預(yù)測(cè)的低一些。較高的骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)確實(shí)與骨折危險(xiǎn)有聯(lián)系，且獨(dú)立于BMD值存在。然而，骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)與本模型協(xié)作相連這一構(gòu)思至今未發(fā)現(xiàn)有達(dá)成結(jié)論的參考資料，也不具備具世界范圍內(nèi)均可使用的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。這些骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)測(cè)試結(jié)果只能依靠臨床判斷加以解釋。因此具體到接受去雄激素治療的前列腺癌患者，F(xiàn)RAX評(píng)分可能就不那么準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)骨折的發(fā)生。

3 前列腺癌的治療

前列腺癌是全球主要的健康問題之一，每年約有24萬人因不同的生物學(xué)和臨床行為而死亡。骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率位居所有泌尿系惡性腫瘤首位。維持療法在晚期癌癥中對(duì)骨骼的影響最大，它會(huì)導(dǎo)致22%的患者需要治療病理性骨折，7%的患者需要治療脊髓壓迫，34%的患者需要治療癱瘓或半癱瘓[9]。骨健康問題仍是前列腺癌患者關(guān)注的重要問題之一，但它通常仍然被忽視[10]。由于前列腺癌患者的預(yù)期壽命不斷增加，未能進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y查對(duì)患者的生命長(zhǎng)度和生活質(zhì)量都是有害的[11]。

3.1 雄激素剝奪治療（ADT）治療的機(jī)制

接受去勢(shì)治療的前列腺癌主要是部分局部晚期前列腺癌和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，而去勢(shì)治療方式又分為根治性前列腺切除術(shù)、藥物去勢(shì)治療。這兩者的共同目的都是阻斷雄激素的產(chǎn)生[12,13]。前列腺癌是起源于前列腺上皮內(nèi)瘤變（prostaticintraepithelial neoplasia, PIN），繼續(xù)發(fā)展，最終變?yōu)榍傲邢侔藭r(shí)癌細(xì)胞侵犯基底細(xì)胞，易發(fā)生轉(zhuǎn)移。而前列腺細(xì)胞的生長(zhǎng)極度依賴雄激素，因此只需抑制雄激素的產(chǎn)生或者雄激素受體即可抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)達(dá)到抗癌的效果。藥物去勢(shì)主要是GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑，前者主要包括、戈舍瑞林亮丙瑞林等，導(dǎo)致黃體生成素和 卵泡刺激素釋放減少，從而減少睪酮的產(chǎn)生；后者包括地佳瑞克等，可與GnRH受體可逆性結(jié)合，導(dǎo)致促性腺激素和睪酮釋放的減少。

3.2 ADT治療對(duì)骨健康狀況的影響

有研究表明，接受ADT治療的患者發(fā)生顯著BMD損失的可能性是未接受ADT治療的患者的四倍，并且多達(dá)20%的局限性前列腺癌患者在接受ADT治療的5年內(nèi)發(fā)生骨折[14]。癌癥治療引起的骨質(zhì)疏松是這些患者骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松發(fā)病的主要原因。此外，前列腺癌通常發(fā)生在老年人口中，其骨質(zhì)疏松癥的患病率較高,并且使用雄激素剝奪療法作為治療模式已經(jīng)累積有害結(jié)果的骨礦物質(zhì)密度(BMD),導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率增加,骨折的風(fēng)險(xiǎn)提高[15-18]。隨著早期前列腺癌檢測(cè)的增加和這些患者壽命的延長(zhǎng)，其骨骼相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防和管理策略已成為影響患者生活質(zhì)量的更重要的方面。

4 總結(jié)

目前的文獻(xiàn)表明，ADT的總持續(xù)時(shí)間影響B(tài)MD，進(jìn)而影響FRAX評(píng)分，而ADT的模式和類型對(duì)FRAX的影響存在爭(zhēng)議[19,20]。Adler等人的研究表明[21]，需要接受ADT治療的前列腺癌患者的FRAX評(píng)分和DEXA不同。Neubecker等人認(rèn)為[22,23]，將BMD納入FRAX測(cè)量并不影響FRAX的預(yù)測(cè)價(jià)值。James等人的研究表明[8]，不同方法對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的預(yù)測(cè)梯度從大到小依次為:無BMD的FRAX、有BMD的FRAX、單獨(dú)的T值。通過查閱現(xiàn)有文獻(xiàn)，我們可以總結(jié)出，盡管在選定的前列腺癌患者人群中，使用FRAX算法進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有幾個(gè)優(yōu)勢(shì)，但也存在一些局限性，有幾個(gè)獨(dú)特的、對(duì)骨丟失或骨折風(fēng)險(xiǎn)有重要影響的危險(xiǎn)因素，包括ADT的方式和持續(xù)時(shí)間、放射治療方式、維生素D水平、骨重建標(biāo)志物以及近期或復(fù)發(fā)性骨折等，這些因素如果可以添加到FRAX算法計(jì)算中，F(xiàn)RAX算法就可以識(shí)別出骨折風(fēng)險(xiǎn)高的患有被臨床醫(yī)生廣泛用于前列腺癌的治療，但進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到它的作用和意義將有助于優(yōu)化骨骼健康和生者，從而在早期就可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煟涂梢愿玫脑u(píng)估前列腺癌患者。