扁平苔蘚中Th22 細胞相關因子研究進展

王新慧 ，謝輝 ，劉渠 ，苗國英

（1.河北工程大學臨床醫學院，河北 邯鄲；2.河北工程大學附屬醫院，河北 邯鄲）

0 引言

扁平苔蘚（Lichen Planus，LP）是一種發生于皮膚、毛囊、黏膜和指（趾）甲的常見的病因不明的慢性炎癥性皮膚病，皮損通常為紫紅色多角形瘙癢性扁平丘疹，有特征性組織病理學變化，在人群中的發生率估計為0.14%-0.8%[1]。扁平苔蘚的病因及發病機制至今尚無定論，但有學者發現 IL-22、TNF-α、IL-13 等 Th22 細胞相關因子在扁平苔蘚皮損中可能高表達，并且對損傷部位炎細胞的浸潤及基底膜帶的破壞有著重要的作用。本文就Th22 細胞相關因子在LP 發病機制中的研究進展作一綜述。

1 Th22 細胞

Th 細胞(T helper) 是T 細胞的一種，其主要表面分子標記是CD4，激活后可分泌多種細胞因子以協助或調節免疫反應，目前發現Th 細胞至少存在4 種亞型，分別為 Th1、Th2、Th17 和 Th22[2]。Th22 是一個CD4+T 細胞亞群，其特征是產生明顯的效應細胞因子，即 IL-22，TNF-α 和 IL-13 的獨特輪廓，而不是 IL-17A[3]。這些效應因子在炎癥性疾病及自身免疫性疾病中占重要地位，因此在類風濕性關節、銀屑病、扁平苔蘚等疾病的發病中都有重要作用。而近年來 Th22 細胞已成為研究的熱點。

2 Th22 細胞相關因子與扁平苔蘚

2.1 IL-22 的結構及作用

白介素（IL）-22 是 IL-10 細胞因子家族成員，在炎癥過程中對組織反應的調節起關鍵作用，最初于2000 年從用IL-9 刺激的小鼠T 細胞系中發現，此后在這方面取得了巨大進展[4-5]。IL-22 可以由先天性和適應性免疫系統的許多不同類型的淋巴細胞產生，盡管最初確定是由CD4 + T 細胞產生的，但現在已經認識到IL-22 是由許多類型細胞產生的，包括γδT 細胞，NK 細胞，iNKT 細胞，LTi 細胞和 ILC3[6-7]。但 Th22 細胞是主要分泌IL-22 的細胞群體，Th22 細胞可通過其分泌的細胞因子（IL-22 和TNF-α）來促進中性粒細胞的動員和活化，從而在銀屑病、Graves 病和類風濕性關節炎等自身免疫性疾病和感染性疾病中起到重要調節作用[8-9]。

2.2 IL-22 與扁平苔蘚

LP 是一種臨床上比較常見的慢性炎癥性疾病，呈慢性或亞急性進程，其病因和發病機制尚無定論。其特征性的病理改變為基底細胞液化變性及真皮上部以淋巴細胞為主的帶狀浸潤。當前對IL-22 在扁平苔蘚中的作用機制尚未成熟，僅是初步的研究。朱珊珊[10]等人用免疫組化檢測得出，在扁平苔蘚皮損中IL-22主要表達于表皮全層的角質形成細胞和真皮淺層浸潤的淋巴細胞胞質，在正常皮膚中IL-22 主要表達于基底層附近的角質形成細胞，IL-22 在扁平苔蘚皮損的表達水平明顯高于正常皮膚。表明IL-22 可能參與扁平苔蘚的發病機制。陳軍[11]等用免疫組織化學法研究結果顯示，IL-22 和IL-23 在扁平苔蘚中高表達，進一步研究了IL-22 和IL-23 在口腔扁平苔蘚（OLP）中的表達高于皮膚LP。表明IL-22 的高表達可能在LP的發病機理中起關鍵作用，而且IL-22 和IL-23 在口腔LP 中的表達高于皮膚 LP，這可能與Th22 細胞是口腔粘膜宿主防御口腔微生物和組織抗原的重要成分有關。這些研究結果顯示，IL-22 可能參與了扁平苔蘚的發病過程。

2.3 IL-22/TNF-α 通路與扁平苔蘚

IL-22 由 Th17，ILC 產生，特別是由 Th22 細胞產生；而TNF-α 和IL-6 等炎性細胞因子可促使Th22 細胞 產生 IL-22[12]。IL-22 與 其 由 IL-22R1 和 IL-10R2組成的異二聚體受體復合物結合，可激活轉錄激活子（JAK-STAT）信號通路[13]。Janus 激酶（JAKs）是由四個蛋白質家族組成：JAK1，JAK2，JAK3 和非受體蛋白酪氨酸激酶 2（TYK2）[14]。其中 JAK3 和 TYK2 的突變是免疫缺陷的已知原因，JAK2 和STAT3 的多態性則導致一系列自身免疫疾病，包括炎癥性腸病，銀屑病，扁平苔蘚和白塞氏病等[15]。而JAK-STAT 信號通路可導致JAK1 和TYK2 的活化，同時JAK1 和TYK2可以依次觸發STAT1、STAT3 和STAT5 的磷酸化[16]。STAT3 參與介導 TNFα 和 IL-22/IL-24 在皮膚炎癥中的協同作用[17]。致力于 Th1 譜系，IFN-γ 和 T-bet 的表達需要STAT1 和STAT4 依賴性機制來誘導[18]。研究表明，JAK-STAT 信號通路與炎癥和自身免疫性疾?。ò愶L濕性關節炎，銀屑病和炎癥性腸?。┑陌l病機理有關，許多涉及自身免疫和炎性疾病發病機制的細胞因子都使用JAK 和STAT 來轉導細胞內信號[19]。

也有研究發現，Notch 信號也可以通過刺激AhR來增進CD4+T 細胞來分泌IL-22 的能力，加強對炎癥應答免疫系統的控制作用[20]。而LP 的特征在于T 細胞介導的免疫反應，是一種可能基于免疫病因的慢性炎癥性皮膚病。因此IL-22 和TNF-α 的信號通路可能參與了扁平苔蘚的發病機理，為扁平苔蘚的進一步發展提供了新的理論基礎。

2.4 TNF-α 的結構及作用

自從1980 年代中期發現并鑒定出腫瘤壞死因子以來，新技術使得TNF 基因的分離和克隆得以進一步表征，并且TNF 成為許多研究的主題[21]。TNF 為一種炎性細胞因子，根據其來源和結構不同分為兩種類型，即 TNF-α 和 TNF-β[22]。TNF-α 是 TNF / TNFR 細胞因子家族的成員，是一種涉及多種人類疾病的細胞間通訊分子[23]。TNF-α 分子量是 17ku，由 157 個氨基酸殘基組成[24]。TNF-α 主要是由活化的單核- 巨噬細胞產生，抗原刺激的T 細胞、活化的NK 細胞和肥大細胞可分泌腫瘤壞死因子α，血管內皮細胞在一定條件下也具有產生和釋放腫瘤壞死因子α 的能力[25]。TNF-α 受體有兩種 -TNFR1(55KD) 和 TNFR2(75KD)，均為糖蛋白，其中TNFR1 介導了大部分TNF 的生物學功能[26]。TNF-α 是一種有效的免疫調節劑和促炎性細胞因子，在宿主防御中起關鍵作用，已被發現在多種炎性或自身免疫性疾病的發病機理中起作用，例如口腔扁平苔蘚（OLP）病變的發病機制有關的免疫調節反應[27-28]。因而我們可以推測，TNF-α 可能在扁平苔蘚的生理和病理學中起主要作用。

2.5 TNF-α 與扁平苔蘚

TNF 超家族蛋白是一個具有多生物學效應的細胞因子，其中 TNF-α 能增加 IL-1、IL-6、粒細胞 - 巨噬細胞刺激因子（GM-CSF）、白血病抑制因子（LIF）、轉化生長因子（TGF）、白三烯 B4（LTB4）、前列腺素E2（PGE2）的合成及一些黏附分子（E-selectin，ICAM-1，VCAM-1）的表達[29]。當 TNF-α 與 TNFR-1結合后能激活多條炎癥通路，其中包括核轉錄因子-kB（NF-kB）通路，促進炎性細胞的募集和激活，引起多種細胞因子、趨化因子及黏附分子表達劇增，從而加重炎癥反應[30]。而TNF-α、IL-8 以及IL-2 屬于生物活性中主要的細胞因子，能夠直接體現患者機體炎癥反應，同時具有調節免疫應答[31]。TNF-α 在宿主對感染的免疫應答、血管生成誘導、組織修復和再生、增殖調節和組織分化等方面發揮重要作用[32]。鑒于TNF-α 所具有的廣泛生物活性，可能在銀屑病、慢性盤狀紅斑狼瘡及扁平苔蘚等炎癥反應類疾病的慢性炎癥反應中扮演非常重要的角色。

蘇春志[33]等人研究得出，TNF-α 和 IL-6 在 LP皮損組織中的表達均高于在正常皮膚中的表達，且二者在 LP 皮損處的表達水平呈正相關。此外，王沖，白莉[34]采用免疫組織化學技術得出同樣的結論。Erdem等研究也發現LP 患者比正常人血清中的TNF-a 的水平高，認為它可能在的發病機制中起重要作用[35]。同樣，在使用人TNF-α 酶聯免疫吸附測定（ELISA）測試試劑盒，測量LP 患者TNF-α 血清水平的研究中，結果表明LP 患者組的平均血清TNF-α 水平顯著高于對照組，其可能對扁平苔蘚是一種簡單有效的預測因子[36]。通過上述資料表明，TNF-α 在LP 炎癥反應的發生和發展中可能起到重要作用，而這對 LP 發病機制的進一步研究及對治療方案的制定有重要意義。

3 小結

LP 發病的免疫機制原因尚不明確，有眾多因素參與，Th22 細胞及其相關因子的研究，成為近年來越來越多學者的焦點，這些研究證明Th22 細胞相關因子如IL-22、IL-13、TNF-α 等都在 LP 的發病中占據重要地位。但目前LP 的發病機制具體原因仍不清楚，仍然需要我們進一步的探索，為其臨床的治療提供更多理論依據。