伊伐布雷定治療心力衰竭的臨床研究進展

張敬，張林潮

（柳州市柳鐵中心醫院心血管內科，廣西 柳州)

提要：伊伐布雷定是竇房結 I f電流的選擇性抑制劑，能有效減低心率，無負性肌力作用，能顯著改善心衰患者的預后，提高生存率。是目前治療心力衰竭患者的重要新型藥物。已得國際和國內指南的一致推薦，值得臨床推廣應用。本文就伊伐布雷定治療心力衰竭臨床研究進展進行綜述。

0 引言

中國人口老齡化日趨嚴重，《中國心血管病報告2018》指出，中國現有450 萬心力衰竭患者，如何提高心力衰竭患者的預后，降低死亡率成為主要的問題。[1]近年來，臨床使用伊伐布雷定治療心力衰竭患者，已使其臨床預后顯著改觀。本文就其治療心力衰竭的臨床研究進展進行綜述。

1 伊伐布雷定的藥理學特性

心率快慢取決于竇房結細胞 4 期自動去極化的速度。起搏電流在該過程中率先被激活，直接影響后續離子通道的開放時間，進而影響 RR 間期。伊伐布雷定可選擇性、特異性的抑制起搏電流，在超極化激活的環核苷門控通道開放狀態下從細胞內側進入，與竇房結細胞 If 通道內的位點結合，特異性抑制 If 電流，降低去極化速度，減慢心率，對心肌收縮、心室復極化及心內傳導時間均無直接影響[2]。

β 受體阻滯劑是心力衰竭藥物治療的基石，但由于該藥本身對房室傳導、心肌及支氣管平滑肌的作用可導致心力衰竭甚至心原性休克等不良反應的產生，限制了它的臨床應用。伊伐布雷定和β 受體阻滯劑相比，因無負性肌力作用、無負性傳導作用，選擇性作用竇房結，降低心率，同時 還降低交感神經興奮性，延長左心室舒張期充盈時間，降低耗氧量，改善心功能[3]。

在臨床研究中，無論是作為單藥治療[4]還是與β受體阻滯劑聯用[5]，伊伐布雷定均具有良好的耐受性，應用于伴隨有哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者也是安全的[6]。在推薦劑量下，其最常見的不良事件是心動過緩和視覺癥狀[7]。在治療劑量下，僅3%～4% 出 現心動過緩。視覺癥狀通常是輕度的，在治療期間或之后可逐漸緩解，在臨床試驗中不到1%的患者因為視覺癥狀停止治療[8]。

2 用于治療射血分數下降的心力衰竭

2010 年公布的SHFIT 研究納入左室射血分數（LVEF）＜35%，NYHA 分 級 Ⅱ ～Ⅳ級，心 率 ＞70次/ 分，1 年有1 次或以上因心力衰竭住院病史的6558 例慢性穩定性心力衰竭、射血分數下降的心力衰竭(HFrEF)患者，隨機分為安慰劑組和伊伐布雷定組，平均隨訪22.9 個月，患者接受β 受體阻滯劑、血管緊張素和/或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、利尿劑、抗醛固酮類藥物標準治療，與安慰劑組相比，在標準治療基礎上增加伊伐布雷定劑量，使靜息心率維持在50～60 次/分，伊伐布雷定組因心力衰竭惡化而住院和心血管疾病死亡的主要復合終點均減少，結果表明基礎心率越高，主要復合終點事件發生率越高，獲益與降低高的基線心率相關[9]。心率增快是心力衰竭的危險因素，伊伐布雷定通過選擇性地降低心率，可減少因心力衰竭惡化而住院的發生率,并改善心肌重構和射血分數，從而提高心力衰竭患者的生活質量[10]。可將靜息心率視為心力衰竭療效的指標，也可看作心力衰竭預后的獨立預測因子[11]。因此，降低心率對慢性心力衰竭患者至關重要。

3 用于治療射血分數保留的心力衰竭

射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）是舒張期心力衰竭，舒張功能有助于心室充盈和冠狀動脈灌注，心率越慢心室及冠狀動脈的充盈和灌注時間越長；反之，心率增快與心力衰竭惡化的住院率升高和不良的全因死亡、心血管死亡和心力衰竭死亡有關；所以，臨床上可將降低心率作為改善HFpEF 患者癥狀的策略。K osmala 等[12]按隨機、雙盲設計納入69 例患者，隨機分為2 組，給予伊伐布雷定5mg/次，每日2 次或安慰劑1 周后，發現伊伐布雷定組患者的運動耐量和左室充盈壓改善。相反，P al 等[13]在隨機、交叉研究中，給予22 例有癥狀的HFpEF 患者7.5mg/ 次，每日2 次為期2周的伊伐布雷定后，患者的最大運動耐量和峰值氧攝取量降低。這兩項研究差異最可能的解釋是HFpEF 患者的心率變異性功能不全，影響運動中心排血量所致[14]。EDIFY 是一項納入心功能Ⅱ～Ⅲ級、竇性心律、心率≥70 次/min、LVEF ≥45%、血漿腦鈉肽（BNP）≥ 80mg/mL，179 例的隨機、雙盲的研究，給予伊伐布雷定7.5mg 每日2 次或安慰劑，其主要終點是超聲多普勒E/e’比值、6分鐘步行距離、BNP 濃度，治療8 個月后，伊伐布雷定組和安慰劑組心率分別降低13 次/min 和3.5 次/min，三項主要終點在兩組中無明顯變化[15]。目前尚無證據表明將降低心率作為HFpEF 患者的治療目標，也無證據顯示伊伐布雷定降低心率可以改善HFpEF 患者的預后。

4 用于急性心力衰竭的研究

ESC-HF 和IN-HF 研究表明，與慢性心力衰竭相比，急性心力衰竭的基礎心率較高，心率增快可能是急性心力衰竭的代償機制，但過快的心率會導致心力衰竭惡化[16,17]。Sargento 等[18]研究10 例急性心力衰竭或HFrEF 的失代償期患者（LVEF＜40%、竇性心律、心率＞70 次/分），在標準心力衰竭治療的基礎上給予伊伐布雷定(5mg/次，每日2 次，若年齡＞75 歲，則調整為2.5mg/次，每日2 次）口服治療，患者出院時心功能明顯好轉。ETHIC-急性心力衰竭研究納入71 例急性心力衰竭（LVEF＜40%、竇性心律、心率 ＞70 次 / 分），于入院后24h，予以伊伐布雷定聯合β 受體阻滯劑并與單用β 受體阻滯劑組相比，出院后28 天和出院后4月，伊伐布雷定聯合β 受體阻滯劑組心率顯著降低，LVEF和BNP 水平顯著改善，但出院后4 個月臨床心血管事件（因心力衰竭而住院和死亡）未見明顯差異[19]。Izco等[20]納入29 例急性心力衰竭患者進行回歸性分析，其心率均為竇性心律，心率≥70 次/分，住院期間給予伊伐布雷定治療，16 例患者因病情需要給予兒茶酚胺類藥物，在伊伐布雷定治療期間無顯著的心動過緩或低血壓發生，心率較入院時明顯降低，研究表明在急性心力衰竭患者中用伊伐布雷定降低心率是可行的，特別適用于兒茶酚胺相關的心動過速。由此可見伊伐布雷定在降低急性心力衰竭患者的心率、改善心功能、降低BNP 水平方面有效、安全和可行，但因臨床研究資料偏少，仍需大規模循證醫學證據來證實。

5 真實世界的研究

前瞻性、多中心、公開的INTENSIFY 研究[21]同樣探究了伊伐布雷定在慢性心衰患者中應用的安全性及療效，研究結果顯示. 伊伐布雷定在心率控制方面顯示出了很好的療效，1 個月后患者平均心率降低了(13.0±10.3) 次/ 分，4 個月后患者心率平均下降了(18.0±12.3) 次/ 分。而基礎心率快的患者降低更明顯，4 個月時達到治療標準的患者比例為 89.0%(心率降至70 次/ 分以下或降低程度在10 次/ 分以上)。另外，有心力衰竭失代償臨床表現的患者比例降低，患者的生活質量評分提高。研究中只有4.4%的患者停藥，而心動過緩發生率僅為0.3%。Voherrani 等[22]比較了單獨應用伊伐布雷定、單獨應用卡維地洛或兩藥聯合應用對于慢性心衰患者的療效，隨訪觀察3 個月后發現伊伐布雷定組與兩藥聯合應用組的患者運動能力提高、心功能NYHA 分級改善、生活質量提高，而卡維地洛單藥治療組患者未見明顯改善。

6 當前指南對伊伐布雷定的推薦及其在治療中的地位

中國、歐洲、美國的心衰指南均推薦對于NYHA Ⅱ～Ⅲ級或慢性穩定性HFrEF[ 左心室射血分數(LVEF)＜35%]患者,在已使用目前指南推薦的藥物治療,β 受體阻滯劑已達到推薦劑量或最大耐受劑量,竇性心律,心率≥70 次/min 的患者,加用依伐布雷定可減慢心率,降低心力衰竭易損期，有助于降低心衰住院風險( Ⅱa)[23-25]。由于β 受體阻滯劑在降低心衰患者死亡率方面證據充分,仍為HFrEF 患者的主要治療藥物之一。在考慮應用伊伐布雷定之前, 應先上調β受體阻滯劑達到靶劑量或最大耐受劑量。

7 未來與展望

由于伊伐布雷定的藥理作用及相關不良反應.對于急性心衰、嚴重肝損害、血壓＜90/50 mmHg、治療前心率＜60 次/分、病態竇房結綜合征、三度房室傳導阻滯以及接受起搏器治療的患者不宜再應用。因此在心力衰竭患者的治療中要合理使用伊伐布雷定。同時充分了解B 受體阻滯劑與伊伐布雷定配伍使用的注意事項，從而進一步改善患者預后。

總之伊伐布雷定的出現給心力衰竭的治療帶來了新的希望，一定程度上彌補了傳統藥物包括B 受體阻滯劑等藥物的不足，其能在傳統藥物治療的基礎上進一步改善病情，其增益作用令人鼓舞，在未來的臨床應用中還需不斷總結經驗，選擇合適的患者，有針對性的應用，以爭取發揮其最佳療效。