糖皮質激素治療風濕免疫性疾病的研究進展

饒聰矛，周慧萍，李婷，段小群

（桂林醫學院藥學院，廣西 桂林）

0 引言

糖皮質激素具有強大的抗炎和免疫抑制作用，在類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關血管炎、系統性硬化癥、強直性脊柱炎、骨關節炎、痛風等7 種風濕免疫性疾病中作用良好。目前大眾對糖皮質激素不良反應的增加，糖皮質激素使用的依從性反而降低，其結果使療效得不到保障，甚至增加了副作用。本文從糖皮質激素臨床應用出發，對相關進展進行綜述。

1 類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）

類風濕性關節炎（RA）以侵蝕性、對稱性多關節炎為主要臨床表現的慢性、全身性自身免疫性疾病。出現關節滑膜炎、血管翳，逐漸破壞關節軟骨和骨質，導致關節畸形和功能喪失。

盡管開發了眾多靶向藥物，糖皮質激素因為在RA癥狀控制的有效性，現在仍然是RA 主要治療藥物之一。根據2002 年EULAR 指南，將糖皮質激素（GC）治療劑量分為低劑量(≤7.5 mg)、中劑量(7.5mg～30mg)、高劑量(30mg～100mg)、極高劑量(＞100mg)和沖擊治療(＞250mg)。為了減少副作用和安全性，現在臨床治療以小劑量、短療程糖皮質激素與改變病情抗風濕藥聯合應用較多[5]。

李爽等[1]選取200 例未經治療的RA 患者，發現醋酸潑尼松的計算疾病活動性評分DAS28 優于依托考昔，糖皮質激素可以在短期內有效緩解RA 患者的病情。聯合運用方面，劉環等[2]選擇80 例老年RA 患者，采取醋酸潑尼松10mg/d 聯合甲氨蝶呤10mg/d，能夠提高RA 患者的臨床療效,降低患者血清炎性因子水平，緩解疼痛，改善患者膝關節功能。在人體生物鐘理論基礎上，RA 患者的內源性皮質醇的晝夜節律及振幅沒有按正常人預期和要求增加。當外源性小劑量糖皮質激素（5～10mg）在夜間時獲得，對晨間RA 臨床癥狀的控制顯示出更好的效果[3-4]。

糖皮質激素在RA 癥狀控制作用良好，但臨床更多考慮與非甾體抗炎藥、免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、來氟米特）、雷公藤多苷聯合運用較多。糖皮質激素的短期誘導治療可以有效幫助患者的恢復使用，當＞10mg/天會顯著增加RA 患者院內感染風險以及行擇期關節置換術患者關節感染的風險。根據2016 EULAR 推薦意見，糖皮質激素在RA 患者中應該逐漸減量并最終停用。一般在3 個月內減停，特殊情況也不要超過6 個月[5]。

2 系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種有多系統損害的慢性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗體（ANA）為代表的多種自身抗體。SLE 好發于20～40 的育齡婦女，常出現頰部蝶形紅斑、對稱性多關節腫痛和腎功能損傷等癥狀。

糖皮質激素為目前治療SLE 首選藥物，一般為潑尼松或甲潑尼龍。對輕度患者，常規為口服潑尼松維持治療。2012 年美國風濕病學會(ACR) 與歐洲抗風濕病聯盟(EULAR) 對SLE 控制提供了新的管理指南和推薦。輕中度SLE 推薦羥氯喹（HCG）和甲氨蝶呤（MTX），以及短期NSAIDs 的控制病情藥物的治療[6]。維持治療可用小劑量潑尼松龍（≤7.5mg/d），局部皮損可外用糖皮質激素制劑，伴隨關節炎患者，可給予關節腔內注射治療。

李姝瑾等[7]隨機選擇102 名SLE 患者，每日早晨給予潑尼松聯合環磷酰胺治療，能有效的降低IgA、IgG、IgM 水平，提升臨床治療效果, 降低并發癥的發生率。對于狼瘡腎炎，大劑量免疫球蛋白或嗎替麥考酚酯（MMF）聯合糖皮質激素、環磷酰胺治療狼瘡腎炎可以改善患者的尿蛋白、血漿白蛋白水平, 具有良好的臨床治療效果[8-9]。對SLE 無明顯臟器受累的輕中度活動期患者，采用糖皮質激素聯合硫酸羥氯喹、來氟米特、雷公藤多苷治療，臨床觀察中取得滿意效果孫偉等[10-12]。

小劑量糖皮質激素多建議在輕度SLE 維持治療，并且臨床試驗不建議單一運用糖皮質激素控制SLE。糖皮質激素與甲氨蝶呤、環磷酰胺、硫唑嘌呤、環孢素、他克莫司、免疫球蛋白等聯合運用效果良好，但應注意環磷酰胺等免疫抑制劑的毒副作用的累計劑量。同時糖皮質激素與抗瘧藥羥氯喹聯合在臨床實踐中作用較好，可以減少SLE 活動度，并減少復發的機率，有助于激素用量的減少[6]。

3 抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關血管炎（ANCA related vasculitis ，AAV）

抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA) 相關性血管炎(AAV) 是一種常見的自身免疫性原發性小血管炎，主要侵犯毛細血管、小靜脈、小動脈和微動脈等小血管。以血管壞死性炎癥與破壞為病理特征，腎、肺、皮膚、五官、神經系統等全身多個器官或系統均可受累。

迄今為止ANCA 相關性血管炎較為常用的維持治療方案是小劑量糖皮質激素(≤10 mg/d)聯合環磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）治療, 但由于環磷酰胺的毒副作用隨著其治療劑量的累積而不斷增加,可出現繼發感染、骨髓抑制、腫瘤、出血性膀胱炎等不良反應,因此需要注意累積量，或尋求其他免疫抑制劑聯合用于ANCA 相關性血管炎腎損害患者的維持治療[13]。

對比單一激素治療，激素與環磷酰胺聯合治療AAV 腎損害患者，可有效改善腎臟損害情況，且藥物不良反應較低, 安全可靠[14]。尤其是在AAV 腎損傷的細胞新月體期，應用激素與環磷酰胺沖擊治療可獲得較好的治療效果。李靚等[15]收集的36 例AAV 腎損害患者的臨床資料，在緩解期用小劑量糖皮質激素維持，并分別與MMF、CTX 聯用，AAV 患者癥狀均有緩解，但MMF 組血肌酐水平治療6 個月后低于CTX 組。

結合臨床試驗，糖皮質激素與環磷酰胺聯用的效果穩定，環磷酰胺和嗎替麥考酚酯與GC 聯合應用治療結果相當，嗎替麥考酚酯對腎損傷作用較小。早期診斷、合理使用糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療是改善其預后的重要措施。 糖皮質激素與生物制劑聯合應用可以快速有效緩解AAV 的癥狀，但不能降低其復發率[16]。

4 系統性硬化癥（Systemic sclerosis，SSc）

系統性硬化癥（SSc）也稱為硬皮病，是一種以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性自身免疫病。皮膚纖維增生及血管洋蔥皮樣改變，最終導致皮膚硬化、血管缺血。臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，除皮膚受累外，伴有胃腸道病變、肺動脈高壓及間質性肺病。

糖皮質激素本身不能減緩SSc 的進展，其主要用于與SSc 重疊發生的炎性疾病及間質性肺病的炎癥期，且對早期 SSc 的肢端水腫、關節痛、肌痛以及腱鞘疼痛有效。糖皮質激素在硬皮病中宜短期小劑量使用，尤其對于硬皮病晚期伴腎功能不全者，糖皮質激素應慎用，避免導致硬皮病腎危象[17]。SSC 病情穩定的患者被給予緩慢的逐漸減量的GC 方案，6 個月內每天一次強的松，每周減少10%的劑量，當降到2.5～5mg/d 時維持3 周，以達到終止治療的目的。健康評估問卷- 殘疾指數(Haq-DI) 是評定GC 停用的主要標準，并推薦GC 每日劑量5～10 mg 的潑尼松維持治療[18]。

Van den Hombergh 等[19]進行一項為期12 周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，試驗證明大劑量靜脈注射甲基強的松龍（1000mg）對早期SSC 患者的緩解有效。對彌漫性皮膚系統性硬化癥(DcSSc)患者進行糖皮質激素、靜脈注射環磷酰胺和雙濾過血漿置換三聯療法，療效與其他報道的治療方法相當或優于其他治療方法[21]。而Adler S 等[20]在Meta 分析中發現，不支持在SSC-ILD 間質性肺疾病中聯合使用GC。在Hu S 等[22]收集中國448 例SSC 患者診療和預后的前瞻性研究，在糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，生存分析中發現雷公藤多苷（TwHF）和甲氨喋呤(MTX)對死亡率有保護作用，病程中使用環磷酰胺(CTX)的患者預后較差。

綜上所述，大劑量糖皮質激素對早期SSc 的作用效果不明確，仍需要大量試驗數據的支持。對局部炎癥的控制效果良好，但是不能改善病情的發展。糖皮質激素用藥建議與環磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、雷公藤多苷等聯用，不建議單獨使用。早期SSC 的大劑量糖皮質激素使用，對改善病情作用良好，如果出現間質性肺疾病應減少糖皮質激素和環磷酰胺的使用。

5 強直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）

強直性脊柱炎是脊柱關節炎的常見臨床類型，以中軸關節受累為主，可伴關節外表現，如急性葡萄膜炎或虹膜炎，是一種慢性自身炎癥性疾病。主要與易感基因HLA-B27 和腸道菌群失調有關，病變常從骶髂關節開始逐漸向上蔓延至脊柱，導致纖維性或骨性的強制和畸形。

糖皮質激素在強直性脊柱炎（AS）的使用逐漸減少，主要是非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改變病情抗風濕藥（DMARDs）、抗 腫 瘤壞死因子（TNF）拮抗劑用于強直性脊柱炎的控制和治療。糖皮質激素（Glucocorticoid,GC）具有強大的抗炎作用已成為共識，但在ASAS/EULAR 最新的AS 治療指南中未推薦口服GC 治療[23]，且長期糖皮質激素對強直性脊柱炎的控制效果不理想[26]。但也有學者認為AS 患者的骨質疏松與疾病本身的炎癥有關，糖皮質激素在早期可以有效控制炎癥，進而對AS 患者的骨質有一定保護作用[24]。

黃潔[23]等納入245 例AS 患者，服用醋酸潑尼松10mg/d，NSAIDs 和柳氮磺吡啶1.0g/d 及抗骨質疏松治療等，治療時間為一年。與NSAIDs 治療相比，短期應用小劑量GC 治療可以快速改善AS 患者的癥狀、炎癥指標及疾病活動度評分。在治療初期用糖皮質激素作為“橋接”作用，等待DMARDs 起效后逐漸停用[24]。王雪等[25]發現小劑量糖皮質激素短期治療，除有效改善患者臨床癥狀，對患者骨質代謝影響不大。

糖皮質激素對AS 關節癥狀的短期緩解效果明顯，在緩解期時間窗內聯合改變病情抗風濕藥（DMARDs）、雷公藤多苷、腫瘤壞死因子抑制劑(TNF-is)等。DMARDs 起效慢，多數需3 個月左右，但可以延緩AS 的進展。因此在AS 治療中，短期小劑量 GC（5～10mg/d，＜6 個月）和長期 DMARDs 聯合，使炎癥的控制良好，不良反應減少。不推薦長期應用全身性糖皮質激素，但可考慮局部注射。

6 骨關節炎（Osteoarthritis，OA）

骨關節炎（OA）是一種以關節軟骨損害為主的退行性疾病，并累及整個關節組織的最常見的關節疾病，最終發生關節軟骨退變、纖維化、斷裂、潰瘍及整個關節面的損害。表現為關節疼痛、僵硬、肥大及活動受限，好發于膝關節、髖關節、第一跖趾關節遠、端指間關節等部位。

糖皮質激素注射對短期緩解疼痛效果顯著，且起效迅速，但反復多次注射會對關節軟骨造成不良影響。因此，2018 版骨關節炎診療指南嚴格限制糖皮質激素注射使用的次數和時間，建議每年糖皮質激素次數不超過2～3 次，注射間隔時間不應短于3～6 月[27]。

Dorleijn DMJ 等[29]完成一個多中心、雙盲、兩平行組的隨機對照試驗研究，對隨機選擇的107 例患者中分肌內注射糖皮質激素（40mg/1mL 醋酸曲安奈德）與安慰劑（1mL 生理鹽水）相比，結果肌內注射糖皮質激素對髖關節骨關節炎患者在注射后有效，在后期的隨訪中效果良好。糖皮質激素與玻璃酸鈉相比，玻璃酸鈉的VSA、Lysholm 評分改善幅度大，玻璃酸鈉比糖皮質激素在骨關節炎治療都有一定優勢[28]。在激素聯合運用方面，Smith C 等[31]選取 8 個隨機對照試驗 (RCT)，以病例總數為751 例進行Meta 分析。結果與單純HA 組比較，CS 和HA 聯合治療組2～4 周疼痛評分降低更明顯，提高800～1200kDa 中分子量HA 濃度可以提升療效[30]。

關節內注射糖皮質激素(CS) 和透明質酸(HA) 對膝關節骨關節炎(OA)均有療效，但這兩種治療方法都受到癥狀緩解軌跡的限制。CS 和HA 在膝關節骨關節炎治療中的結合，可為關節內治療的患者提供更好的癥狀緩解[31]。因為關節腔內注射治療的有創性，故需要嚴格執行無菌操作，避免關節腔內感染的發生[27]。

7 痛風（Gout）

痛風是一種單鈉尿酸鹽（MSU）沉積所致的晶體相關性關節病,與嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關,屬代謝性風濕病范疇。痛風可并發腎臟病變,嚴重者可出現關節破壞、腎功能損害,常伴發高脂血癥、高血壓病、糖尿病、動脈硬化及冠心病等。

糖皮質激素、秋水仙堿和非甾體抗炎藥(NSAID)都被廣泛用于治療痛風。一旦痛風發作, 應盡早采取治療措施。EULAR 認為最好在發病初的12h 內, ACR和中華風濕病學會推薦24h 內開始治療。糖皮質激素口服可作為不適用于NSAIDs 及秋水仙堿患者的急性/短期替代治療方案[32]。

潘姝等[34]通過中國知網、PubMed、Cochrane 等國內外數據庫，納入5 項研究進行系統評價，療程為3～7d。Meta 分析結果顯示，短期口服小劑量糖皮質激素對比低劑量秋水仙堿方案和大劑量非甾體抗炎藥方案在總有效率方面相當。小劑量秋水仙堿聯合糖皮質激素治療急性痛風性關節炎療效確切,優于單一秋水仙堿治療[36]。對痛風合并慢性腎病（CKD）患者，非甾體類抗炎藥物、秋水仙堿可能影響CKD 患者殘存腎單位的功能，而依托考昔可以用于肌酐清除率＞30mL/min 的腎功能不全患者[34]。而激素在改善腎功能、降低血尿酸療效優于依托考昔，且對控制炎癥反應效果更明顯[33-35]。

糖皮質激素對痛風性關節炎的急性發作效果效果良好，可以單一使用短期小劑量糖皮質激素，也可以考慮聯合小劑量秋水仙堿治療。考慮秋水仙堿的毒性大，也推薦考慮糖皮質激素與非甾體抗炎藥（NSAIDs）如依托考昔、吲哚美辛、雙氯芬酸等的聯合應用。

8 總結

糖皮質激素因為其顯著的免疫抑制作用在風濕疾病中應用廣泛，但同時因為其對骨質代謝、糖代謝、脂質代謝和腎水鈉重吸收的影響，易引起骨質疏松、糖尿病、向心性肥胖和水腫。在類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關血管炎、骨關節炎、痛風急性期和緩解期的治療中，糖皮質激素與NSAIDs、DMARDs 等藥物的聯合治療，可以有效緩解疾病的癥狀。不推薦在系統性硬化癥、強直性脊柱炎中糖皮質激素的全身應用，建議勇于局部炎癥的控制。糖皮質激素雖然有較多的副作用，但只要控制好使用的劑量和方法，在風濕免疫性疾病中仍然發揮著不可替代的作用。