急性胰腺炎的鎮痛藥物選擇

呂兵 ,彭彥輝

（華北理工大學附屬河北省人民醫院，河北 石家莊）

0 引言

急性胰腺炎（AP）常常以腹痛為主要癥狀，當局部炎癥反應改善時會自發消失。雖然沒有研究表明疼痛程度和AP 嚴重程度之間有任何關聯。但是，在嚴重的胰腺炎患者中疼痛常持續更長的時間，并導致血液動力學不穩定。另外，疼痛的存在與否還是恢復正常飲食的重要參考因素。在疾病初期，鎮痛是治療的重要措施。而鎮痛藥的選擇，一致存在爭議。一些專家建議應避免使用阿片類藥物，擔心其導致Oddi 括約肌（SO）痙攣，使病情惡化。實際上，阿片類藥物治療AP 疼痛尚未形成明確觀點，臨床上用藥往往是個人選擇。這篇文章梳理了目前已有的證據，從中總結了一些有價值的觀點，供臨床醫師參考。

1 阿片類藥物與SO 運動

目前多數的阿片類藥物均對SO 壓力有影響，其中嗎啡的影響最大。根據影響的程度Krishnamurthy 將阿片類藥物分為4 個等級，我們常用的嗎啡和哌替啶均位于最高級別[1]。可見，哌替啶對SO 壓力影響并不小，并非傳統上認為的那樣安全。

對于膽囊切除術（LC）后患者，阿片類藥物的風險更高，更容易引起膽道壓力升高。首先是因為這些患者失去了可緩沖壓力的器官。Coelho 的實驗顯示，無論有無膽囊，嗎啡、哌替啶、噴他佐辛均會導致負鼠SO肌電活動增加，但只有LC 術后的負鼠膽道壓力升高[2]。人類膽囊同樣可緩沖膽道壓力的變化[3]。其次，LC 術后病人本身即可存在SO 壓力異常或功能障礙。LC 術后6 個月，CCK 抑制SO 相位收縮的能力便會降低，約10-20%的患者會經歷膽絞痛[4]。

2017 年，美國食品和藥物管理局（FDA）警告，膽囊切除的患者禁止使用Viberzi（eluxadoline），這是一種用于治療腹瀉型腸易激綜合癥的阿片類藥物。對于沒有膽囊的患者，僅應用Viberzi 的1-2 劑便可出現AP 的 癥 狀。從 2015 年 5 月 到 2017 年 2 月，FDA 收到120 例嚴重和死亡病例。在68 例報告了膽囊狀態的患者中，56 例沒有膽囊。死亡病例2 例，同樣沒有膽囊，其中1 例死亡與AP 相關，另1 例與SO 痙攣有關[5]。Eluxadoline 激動μ 受體導致SO 的收縮，同時拮抗δ受體阻止SO 松弛，可能正是這種雙重作用，使它對SO的影響更加突出[6]。這次禁用事件再次引起對阿片類藥物安全性的討論，對于容易誘發AP 的藥物，應用于治療AP 顯然存在風險，尤其是針對LC 術后患者。

2 動物實驗

阿片類藥物除了通過誘發SO 痙攣導致AP 發生，對AP 的炎癥進展同樣有影響。2016 年，George 對比嗎啡及納曲酮（非選擇性阿片受體拮抗劑）對小鼠AP的影響。結果顯示，嗎啡組胰腺/體重比(胰腺萎縮標志物)顯著降低，膠原分泌增加(P＜0.05)。而納曲酮組明顯減少胰腺炎癥浸潤和纖維化改變，并可防止胰腺萎縮(P＜0.05)[7]。該實驗顯示阿片受體在AP 炎癥和纖維化的調節過程中起重要作用。

為防止阿片類藥物對小鼠AP 的作用存在模型特異性，2018 年，Barlass 利用 3 種藥物（雨蛙素、L- 精氨酸、乙醇- 棕櫚油酸）誘導小鼠AP 模型，觀察嗎啡對其影響。盲法定量分析顯示，相比安慰劑組，嗎啡組小鼠的胰腺在48h、72h 和120h 時壞死范圍更大，形態學恢復較弱。另外嗎啡組巨噬細胞浸潤延遲，腸道通透性更高，因此細菌易位明顯增多[8]。人體的吞噬系統是重要的微生物屏障，若受到損害會直接導致感染擴散。除了延遲巨噬細胞浸潤，阿片類藥物還可通過抑制自噬體融合，從而降低細菌清除率，導致感染擴散[9]。而擴散的細菌又可通過激活Toll 樣受體（TLR）誘導白細胞介素17A（IL-17A）的基因表達上調，IL-17A 損害腸道上皮屏障功能，進一步加重細菌易位[10]。

Barlass 的研究還發現，與野生小鼠相比，敲除μ 受體基因的嗎啡組小鼠并不會出現壞死增多。這說明嗎啡的影響是由μ 受體介導。為了進一步驗證μ 受體的作用，Barlass 給野生小鼠AP 模型聯合應用納曲酮和嗎啡， 48h 時胰腺壞死較單用嗎啡明顯減少。目前多數阿片類藥物的鎮痛機制是激動μ 受體，若這些藥物均可加重胰腺壞死，延緩炎癥消退和組織再生，那么我們應重新審視胰腺炎的鎮痛措施，減少阿片類藥物在AP 患者的使用。

3 臨床對照實驗與用藥選擇

3.1 阿片類藥物vs 阿片類藥物或安慰劑

可能忌憚于強烈收縮SO 的作用，目前多數臨床實驗研究的藥物并非嗎啡。1984 年，Blamey 對比丁丙諾啡(0.3mg)和哌替啶(100mg)對AP 患者的鎮痛強度和時長，結果顯示，兩組患者用藥前后疼痛程度改變無顯著差異，緩解時間也無明顯差異[11]。我國肖建新的實驗同樣顯示這兩種藥物治療AP 疼痛效果和副作用相似[12]。依據Krishnamurthy 的分類，相對丁丙諾啡，哌替啶引起SO 收縮的風險更大[1]。而且，哌替啶用藥安全窗較窄，副作用更復雜，對伴有肝、腎功能障礙及神經系統疾病患者不適用[13-14]。而丁丙諾啡幾乎可完全被肝臟代謝為無活性物質，可以安全地用于腎功能衰竭及癲癇患者。在動物實驗中，丁丙諾啡還減輕了大鼠AP 模型的胰腺水腫[15]，但這在人體尚未證實。

AP 病程早期常需持續或多次應用鎮痛藥物，透皮芬太尼貼是個很好的選擇。Stevens 的實驗顯示，用藥24h 后，實驗組疼痛評分與空白對照組出現顯著差異。接下來住院過程中，實驗組的疼痛評分均低于對照組，住院時間也明顯縮短（P＜0.05）。實驗組住院過程中并沒有經歷任何嚴重的不良反應。兩組都有惡心、嘔吐等癥狀，但不清楚是和用藥還是和疾病有關[16]。這個實驗顯示，即使是強效阿片類藥物，采用合理的給藥方式也可以是安全的。透皮芬太尼貼已被證明并不會對SO 運動產生影響[17]。另外，中樞鎮痛藥曲馬多也是安全有效的，鎮痛效力與哌替啶相當[18]。雖然部分專家將曲馬多歸為合成類阿片類藥物，但其鎮痛效果并不能完全用激動阿片受體來解釋，它只有較弱的阿片受體激動劑活性。實驗證明曲馬多不提升膽道壓力[19-20]，不引起SO 收縮，甚至不影響SO 電位活動[2]。另外，與大多數鴉片不同，曲馬多不具有成癮性。

近年來，與阿片受體拮抗劑合用成為減少副作用的新途徑。納洛酮（非選擇性阿片受體拮抗劑）可對抗阿片類藥物的外周活性，與羥考酮的組合片劑已獲得FDA 和歐洲藥品管理局（EMA）的批準，用于治療長期嚴重疼痛。納曲酮的衍生物甲基納曲酮也被批準用于改善阿片類藥物長期使用引起的便秘[21]。雖然阿片類藥物激動劑和拮抗劑合用尚未在AP 患者得到評價，但是其前景可觀，既可以產生強大的鎮痛效果又可緩解外周受體激動引起的副作用。此外，M-膽堿能受體阻斷劑如山莨菪堿、阿托品及解痙靈均可抑制阿片類藥物對SO 的激動作用[22]。需要注意的是，這些藥物抑制胃腸道蠕動，不利于患者消化功能恢復。

3.2 阿片類藥物VS 麻醉劑

2000 年，Jakobs 對比普魯卡因和丁丙諾啡對AP的鎮痛效果。結果顯示，丁丙諾啡組的19 名患者中只有1 名（5.2%）需要追加鎮痛藥，而普魯卡因組的20 名患者中有 14 名（70%） (P＜0.0001)[23]。2004 年，Kahl 進行了一項樣本量更大的對照實驗，對比普魯卡因和噴他佐辛的鎮痛效果，并以噴他佐辛作為補充止痛藥。實驗發現噴他佐辛組的疼痛評分在治療前3 天明顯更低(P＜0.001)，此后兩組疼痛沒有顯著差異。普魯卡因組要求補充止痛藥的可能性明顯高于噴他佐辛組（98%和44%P＜0.001)，兩組噴他佐辛總用量沒有統計學差異[24]。雖然普魯卡因對AP 患者有一定鎮痛作用[25]，但其顯然無法達到類似阿片類藥物的鎮痛效果，甚至無法減少阿片類藥物的用量。

3.3 阿片類藥物VS 非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥（NSAIDs）已被歐洲胃腸內鏡協會推薦用于預防ERCP 術后胰腺炎[26]，其在AP 的治療中也顯示出抗炎優勢。2015 年，Gorsky 研究了氯諾昔康對成人AP 病程的影響[27]，334 名患者隨機分為標準治療組和標準治療加用氯諾昔康組。結果顯示，標準療法組的并發癥發生率更高（57.3%與35.2%；P=0.00034），死亡率也更高（19.1%與 6.8%；P=0.006）。氯諾昔康組的患者TLR 表達和炎癥因子產生顯著降低，這與阿片類藥物的作用恰恰相反[9-10]。

除了改善預后，其鎮痛效果也較好，部分NSAIDs可以達到類似阿片類藥物的效果。Peiro 的研究顯示，與靜注嗎啡相比，靜注安乃近可對AP 患者產生更快更強的鎮痛效果[28]。由于樣本量（N=16）不足，實驗結果差異并未達到統計學意義（P=0.30), 需要更大樣本量的實驗來確認這個結果。但因其存在嚴重過敏、粒細胞缺乏癥、胃腸道損害等不良反應，已被多國禁止使用，我國最近也規定18 歲以下禁用，并停止注射液等品種的生產、銷售和使用[29]。

2016 年，Gulen 進行了一項更大樣本（N=90）的雙盲對照實驗，研究曲馬多、撲熱息痛、酮咯酸氨丁三醇對AP 的鎮痛療效，結果顯示各組疼痛評分變化相似[30]。酮咯酸氨丁三醇不僅鎮痛效果強，而且對膽道壓力無影響[31]。另一個較大的雙盲對照實驗（N=324）也顯示，在治療膽絞痛方面，酮咯酸氨丁三醇鎮痛效果與哌替啶相當[32]。此實驗研究對象并非AP 患者，但是考慮到膽囊和胰腺的關系，以及初次發作均表現為難以忍受的持續劇痛，該研究同樣具有參考價值。

與阿片類藥物類似，NSAIDs 有多種，并非總能與阿片類藥物匹敵。2019 年，Mahapatra 的對照實驗顯示，噴他佐辛對AP 鎮痛效果明顯優于雙氯芬酸[33]。噴他佐辛鎮痛效力約為嗎啡的1/3，遠高于哌替啶（嗎啡1/8-1/10）和曲馬多等。至此，結合前面的研究，我們大概可做出推論，除安乃近外，目前NSAIDs 可達與哌替啶或曲馬多相同的鎮痛效力。考慮到阿片類藥物的風險，NSAIDs 治療AP 前景廣闊，但長期應用需要注意胃腸道潰瘍和出血的風險。

4 總結

多數阿片類藥物可通過影響SO 運動升高膽道壓力，尤其用于LC 術后患者時，甚至誘發胰腺炎。但臨床試驗卻顯示阿片類藥物對AP 沒有更多的副作用。但這些研究并非以嗎啡為研究對象，可能是顧慮嗎啡對SO 強烈的影響。動物實驗顯示，嗎啡激動μ 阿片受體加重胰腺壞死，甚至導致感染擴散和全身并發癥。我們同樣需要警惕其他激動μ 受體的藥物，尤其應用于LC 術后患者時。在AP 病程早期，除禁食、胃腸減壓等綜合治療改善癥狀外，鎮痛藥物應選擇已證明相對安全的阿片制劑，如芬太尼透皮貼，可提供持續鎮痛，減少強效鎮痛劑的用量。曲馬多治療AP 與哌替啶效力相當，但更加安全。更好的選擇是NSAIDs，不僅與曲馬多和哌替啶具有相同鎮痛效力，而且已被證明可降低系統并發癥的風險和死亡率。麻醉劑雖然不會誘發SO 痙攣，但鎮痛效果差，并不推薦。