胃癌腹膜轉移及腹腔化療在其中的研究進展

蔣丹丹，劉銳，張劍波，王繼見

（重慶醫科大學附屬第二醫院胃腸肛腸外科，重慶）

0 引言

胃癌，是第五位最常見的癌癥，在癌癥所致死亡里排列第三位。據統計，2018 年全球胃癌新增病例超過100 萬例，有78.3 萬人因胃癌死亡（相當于全球每12 例死亡中就有1 例）[1]。除了日本、韓國等有國家篩查項目的國家外，由于早期通常無癥狀，大多數胃癌患者都首診為進展期胃癌，并在根治性切除后也常出現轉移性復發及進展期疾病。

胃癌的治療，尤其是進展期的治療，常以治療反應差為特征。根治性切除后的復發率為50-60%，其中三分之一位于腹膜[2]。擴大淋巴結切除術后，腹膜表面與肝臟是復發的主要部位[3]。此外，據估計，15-50%或以上的患者在手術探查時發現存在腹膜疾病，特別是當腫瘤累及漿膜時，腹膜轉移的發生率在第一次診斷時大概在5-30%[4,5]。

1 胃癌伴腹膜轉移及其傳統治療

由于頑固性腹水、進行性腸梗阻和無法控制的腹痛，腹膜轉移對總體生存（OS）和生活質量（QoL）有顯著的負面影響。許多III期試驗顯示，中位生存期從1 個月到13.8 個月不等，5 年沒有幸存者[5]，平均存活時間不到6 個月[6]。高達60%的患者在死亡時存在腹膜轉移[7,8]。而在沒有其他轉移證據的患者中，高達6%的患者可以在腹膜腔內發現微小癌細胞[9]。

根據最新的美國癌癥聯合會（AJCC）的分期，沒有可見的腹膜轉移、但細胞學檢查陽性的患者被認為是M1 期，并且因為預后與單純的局部疾病相比，更接近于發生腹膜轉移的患者，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南建議，同其他轉移性胃癌患者的管理一致，采取系統化療（SCT）或支持護理。

根據亞洲III 期試驗的結果[10,11]，氟嘧啶加鉑劑仍被認為是晚期或復發性胃癌的標準治療方案，盡管在西方國家多西他賽或蒽環類聯合治療[12,13]。然而，這些方案對腹膜轉移患者的療效仍不清楚。同時，全身系統化療也存在著其局限性，如：藥物對腹膜的滲透較弱（由于低血流量、間質纖維化和血漿-腹膜屏障），藥物具有連續的相對耐藥性和不可忽略的毒性等。與其他轉移部位相比，腹膜轉移對全身化療的反應較弱、預后較差。

MD Anderson 最近發表的一系列報告顯示，對于影像學考慮存在腫瘤轉移、經腹腔鏡確診有腹膜轉移及僅細胞學檢查為陽性的患者，接受現代系統化療治療的1 年生存率分別為24%、57%和84%[14]。Memorial Sloan-Kettering 的一份類似報告證實[15]，胃癌并腹膜細胞學檢查陽性的患者總體生存較低，中位為1.3 年，而有影像學提示腹膜轉移的患者為0.8 年。

由此可見，腹膜轉移在現代腫瘤學中仍是一個未解決的挑戰。

2 腹腔化療（intraperitoneal chemotherapy，IPC）

在20 世紀90 年代早期以前，腹膜轉移一致被認為是疾病的終末期。20 世紀90 年代末，一些的PM 患者被重新定位為局限于腹膜腔的局部疾病[4]。這些考慮是基于腹膜轉移的建立是一個多步驟過程的概念：（1）存在于淋巴管和血管內的腫瘤細胞自發地或在胃切除術中，從原發腫瘤分離，形成腹膜游離癌細胞（PFCCs）；（2）腹腔游離癌細胞附著于遠處腹膜表面；（3）腹腔游離癌細胞侵犯周圍組織；（4）增殖，并伴血管生成和基質組織的誘導，在這一過程完成時，癌細胞逐步表達轉移相關蛋白，如粘附分子、運動因子、基質消化酶和血管生成因子。

1978 年，化療藥物首次經腹腔給藥，隨后其對卵巢癌、胃癌和結直腸癌的療效得到了證實[16]。基于腹腔內給藥的各種局部強化治療已發展起來。盡管有許多不同的治療方案，但都可以看作是同一治療方法的不同應用。腹腔化療可以達到很高的腹腔內藥物濃度，并允許藥物直接作用于游離腫瘤細胞和腹膜結節。而經腹膜吸收的藥物進入門靜脈，對肝臟也有化療作用[17]。

2.1 腹腔熱灌注化療

腹腔熱灌注化療（Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）：是一種以高熱條件下術中灌注高濃度化療藥物為主的技術。其機制如下：（1）臨界溫度：腫瘤組織比正常細胞對溫度更敏感，在43℃持續1h 即可出現不可逆的損傷，可從組織、細胞、分子水平上抑制腫瘤生長、誘導凋亡；（2）協同作用：高溫可與化療藥物發揮協同抗腫瘤作用，促進化療藥物對癌組織的滲透；（3）機械沖洗、清除腹腔游離癌細胞。

1988 年，日本Koga 等[18]就開始研究這種方法對存在漿膜侵犯、已行胃切除術的胃癌患者的影響，他們報道了HIPEC 組的3年生存率得到改善（74%比53%，P＜0.04）、腹膜復發率較低（36%比50%，P＜0.05）。

Yonemura 及其同事于1996 年首次正式研究了結合去除所有可見腫瘤的腫瘤減滅術（cytoreductive surgery，CRS）與根除微觀殘留病灶的HIPEC 的綜合方法在胃癌治療中的作用[19]。其后，很多研究證明了CRS-HIPEC 的益處，但總體生存期（overall survival，OS）仍然低得令人無法接受，并不是所有患者都能從CRS-HIPEC 中獲益。II-III 期研究顯示，如果腫瘤減滅術不能充分降低癌病負擔的分期，HIPEC 的生存獲益仍然非常低。

為了優化結果，適當的患者選擇是至關重要的。兩個最常見的影響生存的預后因素是疾病的程度和CRS 的完全性。而最常見的評估疾病進展程度的指標是腹膜癌指數（PCI）。Glehen 等研究表明[20]，PCI 是影響接受完全CRS 患者預后的唯一的獨立因素。如果PCI 為＞12，沒有患者存活超過3 年。Chia 等[21]發現，PCI＜7 是生存的一個重要預測因子，中位OS 為26.4 個月，而在PCI ≥7 的患者中，為10.9 個月。所有5 年無病治愈的患者PCI ＜ 7。

安全性方面，既往關于HIPEC 并發癥過高的報道較多，一定程度上限制了推廣運用。隨著理論、技術和儀器設備的不斷完善和成熟，并發癥的發生率和病死率均逐漸降低。2014 年美國的一項研究顯示，與設備和溫度控制相關的并發癥，如腸粘連、腸穿孔、腸梗阻、吻合口漏等均較前減少[22]，在可接受范圍內的水平。

目前，有關HIPEC 的臨床應用研究多為方法介紹或臨床療效評價分析，仍缺乏應用循證醫學的方法進行科研設計。各研究中心應用方案，如使用化療藥物方案、劑量及灌注時間、次數、溫度、壓力等均存在差異。異質性較大，科研論證強度仍然較低，難以深入指導HIPEC 臨床應用的規范化技術標準。

2.2 術中廣泛腹腔灌洗

Kuramoto 等人建立的術中廣泛腹腔灌洗（extensive inoperative lavage， EIPL），用于P-/Cy+的GC 患者[23]。EIPL 的目的是沖洗腹腔中游離的腹膜漂浮著的癌細胞以及在手術過程中被切離下來的來自血液和淋巴管的癌細胞。CRS 后，用1L 生理鹽水廣泛沖洗腹膜腔，然后完全抽吸。洗滌、抽吸重復10 次。一項隨機對照試驗表明，CRS + EIPL 治療組的生存率明顯高于對照組。作者推測，使用“有限稀釋理論”，即使數量可觀的腫瘤細胞也可以減少到幾乎為零。如果這種方法與IPC 相結合，那么任何剩余的少量細胞都可以被進一步消滅。

在Kuramoto 等對88 例胃癌患者進行研究中，隨機分為單獨手術、手術加IPC、手術加IPC 加EPIL 加10 L 生理鹽水。所有患者均接受口服5-FU 衍生物輔助治療2 年。總的來說，手術+EIPL-IPC 組的5 年生存率為43.8%，手術+ IPC 組為4.6%，單獨手術組為0%。EPIL 組受試者的中位生存時間為35 個月，而其他組為15 個月和16 個月。與IPC 組（79.3%）和單純手術組（89.7%）相比，EIPL-IPC 組（40%）的腹膜復發明顯減少。在隨訪期間，淋巴結、肝臟或肺轉移無差異，提示OS 的改善主要是由于腹膜復發的減少。

2.3 術后早期腹腔化療

術后早期腹腔化療（Early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）不涉及熱療，通過在CRS 時置入的流入導管和流出引流管進行化療。它是在CRS 后不久給予的，一般為第1 天至第4/5 天，此時腫瘤的殘余負荷最小。此外，在傷口愈合之前開始的IP 治療可以最小化藥物分布的不均勻性，并消除術后纖維蛋白沉積中殘留的癌細胞。Know 等人[24]證明，EPIC 用于治療肉眼可見的漿膜浸潤性胃癌患者，通過降低腹膜復發的風險，獲得了更好的生存率，但由于增加了感染和術后并發癥的風險，因此與HIPEC 相比，該技術的使用較少。

2.4 加壓腹腔內氣霧劑化療

加壓腹腔內氣霧劑化療（Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）是一種將抗癌藥物以氣霧劑的形式加壓進入封閉腹腔的新技術，用于治療被診斷為局限于腹膜腔的終末期癌癥患者。通過腹腔鏡手術產生一個人工的壓力梯度，從而提高組織對封閉腹腔內均勻分布的汽化藥物的吸收。

有大量的體外、體內、體外和臨床證據表明，PIPAC 比傳統的腹腔灌洗具有更好的藥理優勢：PIPAC 僅用HIPEC 常用劑量的10%就能達到較優的藥物濃度，導致腹膜結節退化，而其肝腎細胞毒性有限；此外，較之傳統的全身化療，PIPAC 還有可重復使用、可增強治療效果、提高患者的生活質量等其他優點[25-27]。

雖然迄今取得的成果令人鼓舞，但仍有若干障礙有待克服。一些從體外和死后動物研究中收集的數據表明，在PIPAC 過程中，整個腹腔內的藥物分布并不均勻。同時，新的PIPAC 方法被開發出來以解決與這種化療方法相關的障礙。例如，Jung Do 等人曾在豬模型中評估了將PIPAC 技術與熱療結合起來的可行性和安全性，該模型稱為hyperthermic PIPAC （H-PAC）[28]。Gohler等人在豬模型中建立了一種改進的超溫熱型PIPAC，用于終末期PC 的治療，稱為超溫熱腔內納米氣溶膠治療（HINAT）[29]，納米氣溶膠的應用使在腔內高溫條件下藥物分布更均勻、組織內藥物滲透更深。此外，靜電PIPAC （ePIPAC）也被開發出來，與單獨使用PIPAC 相比，治療性氣溶膠的靜電沉淀被證明可以改善腫瘤藥物在腹腔內的分布模式和組織攝取[30,31]。然而，除了在優化腹腔內氣霧劑治療方面的技術創新外，PIPAC 仍處于起步階段，預計還將面臨許多挑戰。

有效性方面，Alyami 等[32]在2019 年發表了一篇系統綜述，其中包括1810 例PIPAC 治療838 例，其中185 例是胃癌。胃癌患者的臨床反應（包括補救和前期治療）在50%到91%之間，中位生存期為8.4-15.4 個月。基于這些結果，他們得出結論，PIPAC被認為是一種可行、安全、耐受良好的治療方法，對生活質量沒有負面影響。此外，由于PIPAC 具有較低的侵襲性和良好的耐受性，即使有合并癥的患者也可能被評估為適用于PIPAC，而系統治療的附加毒性被描述為輕微和/或臨床無關[33,34]。

適用范圍及對象方面，在Tavernier C 等人的一項實驗性研究中[35]，與HIPEC 相比，PIPAC 可能增加了吻合口瘺的發病率，提示PIPAC 可能不應與消化道切除同時使用，以及應避免使用以防在圍手術期發生漿膜損傷。PIPAC 僅用于那些不再符合CRSHIPEC 條件的患者，它應被視為姑息性治療，而CRS-HIPEC 仍是較早期的患者的主要治療方案，盡管其更具侵襲性。

3 總結

在過去的幾年里，腹腔局部化療的效用吸引了臨床醫生的眾多關注，也為腹膜轉移的臨床管理打開了一扇新的大門，解決了一些通常與系統姑息性化療相關的缺點。局部給藥的方法可以通過促進抗腫瘤藥物直接給藥到腫瘤部位，從而增強治療反應，并減輕全身的不良反應。選擇合適的腹腔內化療方案治療有腹膜轉移或有腹膜復發風險的患者，可能是改善胃癌患者預后的一種有希望的方法。

而鑒于氣霧劑給藥對局部癌癥治療的巨大前景，一種創新的腹腔內氣霧劑化療方法PIPAC 最近被引入。得益于氣體和壓力的物理特性，與傳統的液體IPC 相比，通過使藥物分布更加均勻、對腹膜內腫瘤結節的穿透更深，PIPAC 可能為腹腔內給藥領域帶來新的機遇。但其仍處于初級階段，必須足夠成熟才能發揮其改善患者生存的潛力。