腦微出血及其與抗栓治療的研究進展

劉影，姚尚爭，孫文萍＊（通訊作者）

（1.北華大學附屬醫(yī)院 神經(jīng)內科，吉林 吉林 132013；2.南陽醫(yī)學高等專科學校第一附屬醫(yī)院，神經(jīng)內科，河南 南陽473000）

0 引言

腦微出血為機體腦小血管漏出的含鐵血黃素在小血管周圍的沉積，在實施影像學檢查時，當T2 梯度回波或磁敏感加權成像序列圖像上顯示有形狀為圓形或卵圓形，面積小且大小一致，直徑低于10 mm，呈現(xiàn)為低信號的病灶，則可診斷為腦微出血病灶。有資料報道稱，腦微出血的發(fā)生將會影響機體未來顱腦出血的幾率[1]。也有資料報道稱，腦微出血的發(fā)生不僅會提升腦卒中的發(fā)生風險性，同時也會提高患者出現(xiàn)癡呆以及死亡的風險。而當患者存在缺血性腦卒中病史時，腦微出血的發(fā)生會使未來顱內出血的風險提高4 倍，使再發(fā)缺血性腦卒中的風險提高2 倍[2]。隨著研究的深入，研究人員對于腦微出血的重視度不斷提升，其已經(jīng)發(fā)展為腦血管病變領域的重點研究內容。

1 腦微出血的概述

1868 年Charcot 與Bouchard 首次提出了腦微出血的病理學名稱，1994 年Scharf 等學者對腦微出血的概念進行了描述，即面積較小同時不存在臨床癥狀的出血性腔隙。腦微出血的定義時間為1996 年，提出者為Offenbacher 等學者。有學者通過研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血將會使腦血管病的進程受到直接或間接的推進，同時可對腦卒中的復發(fā)風險進行有效預測[3]。當腦微出血的病灶數(shù)量越多，則具備更高的出血性轉化風險，且腦微出血所處位置的差異，所提示的疾病基礎也各不相同，在預防及治療上也具有差異。目前研究人員重點關注的內容為對腦微出血的存在和腦血管性病變治療方法的選擇及利弊分析。

2 腦微出血的流行病學

根據(jù)流行病學資料可知，腦微出血在健康人群中的檢出率為4.7%，其中男性檢出率為7.0%，女性檢出率為2.7%，年齡在65 歲及以上的老年人群的腦微出血檢出率則相對更高，可達10%左右。在發(fā)生缺血性卒中的患者中，腦微出血的檢出率為18%-70%[4]；在出血性卒中患者中，腦微出血的檢出率為50%-80%；在血管性癡呆患者中，腦微出血的檢出率為64%。心房顫動患者腦微出血的檢出率為28.6%。

3 腦微出血的病因及危險因素

有學者對腦微出血的病因實施了系統(tǒng)總結，主要包括：①小血管病的相關病因：腦淀粉樣血管病、Fabry 病、高血壓性動脈病、COL4A1 與CAL4A2 基因突變；彈力纖維性假黃瘤、其他遺傳學小血管病；②其他致病因素：煙霧病、感染性心內膜炎、心臟粘液瘤、放射治療、可逆性后部腦病綜合征、頭顱外傷、脂肪栓塞、危重病、Ⅱ型糖原貯積病、凝血病和抗凝治療、阿替普酶溶栓后、進行性面偏側萎縮癥、血管炎等[5]。有研究人員對腦微出血發(fā)生的主要危險因素進行了總結，包括①病理學因素：機體合并高血壓、內皮細胞出現(xiàn)功能障礙、淀粉樣變性、心房顫動等發(fā)生，均會導致腦微出血的發(fā)生率提高；②藥物因素：患者長期應用可致使血液流變學改變的藥物，比如抗栓藥物、他汀類藥物等，也會導致腦微出血的發(fā)生率提高；③基因因素：機體基因多態(tài)性也會影響腦微出血的發(fā)生風險；④其他因素：包括氧化應激、炎癥等，可能也在腦微出血的形成中發(fā)揮一定作用[6]。除此之外，高齡也是導致腦微出血發(fā)生的危險因素之一。

4 腦微出血的病理生理機制

根據(jù)目前研究成果可知，腦微出血所具備的病理生理機制假說主要為2 種，其中一種為CAA，該假說為機體血管壁中發(fā)生大量的β 淀粉樣蛋白沉積，其受到血清載脂蛋白E 基因型的影響；另一種假說為高血壓性微血管病變，該假說所具備的特征為纖維透明變性以及小動脈硬化，其受到血管相關危險因素的影響，如高血壓、年齡、糖尿病等。兩種假說機制均會對機體血腦屏障以及神經(jīng)血管單元造成破壞，引發(fā)血液滲漏，使含鐵血黃素發(fā)生沉積，由此引發(fā)腦微出血。除此之外有學者通過研究報道稱，在腦微出血的發(fā)生過程中炎癥也參與其中[7]。

5 腦微出血的診斷

隨著磁共振成像技術的優(yōu)化，T2WI 以及SWI 序列可敏感檢測出血以及血液中所具備的脫氧成分，因此使得腦微出血的檢出率明顯提升。腦微出血所具備的診斷標準為：磁共振成像檢查時T2WI 序列顯示為低信號，形狀為圓形或卵圓形；T2WI 序列檢查顯示具有圖像浮散效應；在實施常規(guī)T1WI 以及T2WI 序列掃描時，圖像上不具備高信號表現(xiàn)；腦實質內的低信號分布量超過50%；排除海綿狀血管瘤、鈣化或鐵沉積、小血管留空影等與腦微出血具備相似度較高的影像學表現(xiàn)；臨床病史檢查非外傷引發(fā)的彌漫性軸索損傷。根據(jù)現(xiàn)有研究報道可知，在對腦微出血進行診斷時敏感度最高的檢查方法為SWI。有學者通過研究發(fā)現(xiàn)，高場強、薄層磁共振成像在隱藏腦微出血的檢查中應用效果更佳[8]。

6 腦微出血的抗栓治療

6.1 腦微出血的部位和抗栓治療的相關性。根據(jù)腦微出血在顱內存在的位置，可將其分為單純腦葉、深部與幕下。腦葉腦微出血的發(fā)生因素主要為CAA，其在白種人中具備較高的發(fā)生率；而深部或幕下腦微出血的致病因素主要為高血壓性微血管病，其在亞洲人群中具備較高的發(fā)生率。有資料報道稱，具備阿司匹林長期應用史的患者更容易發(fā)生腦葉腦微出血。深部或幕下腦微出血的發(fā)生與口服氯吡格雷有關（OR=1.88，95%CI：1.02-3.56）[9]。但也有資料報道稱，和抗血小板存在相關性的腦微出血發(fā)生的位置主要在深部。而有薈萃分析發(fā)現(xiàn)，嚴格的腦葉腦微出血和抗血小板治療存在明顯相關性，但幕下或深部腦微出血則與抗血小板治療不存在相關性[10]。華法林影響的腦微出血主要位于腦葉。目前對于不同抗栓治療所導致的腦微出血發(fā)生的主要部位以及對腦出血的風險影響仍舊無統(tǒng)一定論，無法開展準確評估，因此需進一步實施大量臨床研究證實。

6.2 腦微出血的數(shù)量和抗栓治療的相關性。有學者開展薈萃分析，結果發(fā)現(xiàn)和淀粉樣腦血管病相關的顱內出血，基線存在大量腦微出血與顱內出血再發(fā)相關，腦微出血的數(shù)量為2-4個（OR=2.8，95%CI：1.3-6.5），腦微出血的數(shù)量為5-10 個（OR=4.2，95%CI：1.7-10.2），腦微出血的數(shù)量超過10 個（OR=3.3，95%CI：1.3-8.2）；與淀粉樣腦血管病不相關的顱內出血，僅當腦微出血超過10 個才和顱內出血再發(fā)相關（OR=5.5，95%CI：2.0-14.8），而單獨的1 個腦微出血與顱內出血再發(fā)無關[11]。相較于不存在腦微出血的患者，采用抗血小板藥物口服治療的短暫性腦缺血發(fā)作患者或缺血性腦卒中患者，腦微出血在5 個及以上將會使顱內出血風險提高超過13 倍。同時也有資料選取應用抗凝藥物治療的腦卒中患者1552 例，結果發(fā)現(xiàn)當患者的腦微出血病灶在5 個及以上時，無論其在顱內何處分布，均會有較高幾率導致顱內出血的發(fā)生。而對于采用阿替普酶進行靜脈溶栓治療的患者，當腦微出血病灶超過10 個時，患者更容易出現(xiàn)癥狀性顱內出血[12]。

6.3 腦微出血的大小和抗栓治療的相關性。根據(jù)目前相關報道可知，腦微出血為T2WI 或SWI 序列檢查時直徑不足10 mm 的低信號病灶，當患者在接受抗栓治療后，其腦微出血病灶的大小是否會發(fā)生改變，同時具備不同大小的腦微出血病灶在接受抗栓治療后顱內出血的發(fā)生風險是否存在差異，仍舊不具備相應報道。

7 腦微出血與不同治療方式的相關性

7.1 腦微出血與口服抗凝治療的相關性。目前臨床上主要應用口服抗凝藥物對合并心房顫動的腦卒中患者實施治療，但用藥后容易出現(xiàn)出血癥狀，當發(fā)生顱內出血后容易導致患者死亡。腦微出血的出現(xiàn)也會使未來顱內出血的風險提高，有學者通過研究報道稱，對于合并腦微出血以及心房顫動的缺血性腦足重患者，仍舊可為其實施抗凝治療。而對于治療中應用發(fā)華林以及新型口服抗凝藥物的安全性，卻存在不同的報道結果。目前大量研究報道稱，采用華法林口服治療藥可使促進腦微出血新發(fā)，同時可使抗凝治療所引發(fā)的顱內出血風險提高。并且指南提出，心房顫動患者應用發(fā)華林治療中腦葉出血存在較高的再出血風險，因此不可為患者實施長時間的抗凝治療。因此在臨床工作中，對于首次應用發(fā)華林進行口服治療的患者，可為其實施SWI 檢查，根據(jù)腦微出血的發(fā)生部位以及數(shù)量進行綜合考慮，決定是否為其應用發(fā)華林。而對于長期采用發(fā)華林口服治療或存在腦葉出血病史的患者，則需要為其實施持續(xù)關注，可指導患者定期接受SWI 復查，并使其國際標準化比值保持穩(wěn)定。對于應用新型口服抗凝藥物治療的患者，雖然根據(jù)目前的研究報道來看，其不會使新發(fā)腦微出血增加，但研究報道中所選取的樣本量均較少，患者用藥時間最長僅達到6.5 年，因此需開展更多相關研究，來分析新型抗凝藥物應用的安全性與可靠性。

7.2 腦微出血與抗血小板治療的相關性。臨床上在對缺血性腦卒中以及心血管疾病進行預防時，抗血小板藥物的應用十分普遍，而阿司匹林又屬于代表藥物之一。長期接受抗血小板治療容易引發(fā)出血癥狀，顱內出血雖然發(fā)生率相對較低，但顱內出血發(fā)生后易使患者的生命受到威脅。有學者開展薈萃分析，結果發(fā)現(xiàn)在應用抗血小板治療的患者中，腦微出血具備較高檢出率（OR=1.20，95%CI：1.05-1.28），同時對于存在腦微出血的患者而言，其顱內出血的發(fā)病率明顯高于未合并腦微出血的患者（OR=3.38，95%CI：2.00-5.75）。

7.3 腦微出血與溶栓治療的相關性。急性缺血性腦卒中患者在疾病發(fā)生的早期階段應用阿提普酶進行治療，將會部分患者的預后得到有效改善。但顱內出血屬于溶栓治療的嚴重并發(fā)癥，腦微出血的存在也會使顱內出血的發(fā)生率提高。有學者選取接受阿提普酶治療的急性缺血性腦卒中患者2480 例開展薈萃分析，結果顯示相較于具備腦微出血病灶低于10 個的患者，腦微出血病灶在10 個及以上的患者溶栓治療后更容易出現(xiàn)顱內出血。也有資料報道稱，腦微出血病灶超過10 個和阿提普酶溶栓后癥狀性顱內出血的風險提高存在明顯相關性，同時該學者認為腦微出血的出現(xiàn)并非決定是否開展溶栓治療的影響因素。

8 結論

大量研究表明，腦微出血的發(fā)生會使患者未來顱內出血風險提高，但當患者合并腦微出血時，是否為其實施抗栓治療仍舊無統(tǒng)一定論，需要開展更多的臨床綜合性評估量化。當短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性腦卒中患者需接受抗栓治療時，可在治療前為其實施常規(guī)SWI 檢查，若腦微出血病灶超過5個，則需要謹慎決定是否開展溶栓治療，尤其是腦葉部位存在微出血病灶時，需尤其注意。