英夫利昔單抗在克羅恩病治療中的研究進展

馬鳴揚

（廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530001）

0 引言

克羅恩病（Crohn disease，CD）是一種慢性肉芽腫性疾病，臨床可見患者腹痛、腹瀉、體重減輕，可伴發熱。該病病程長、遷延不愈，嚴重影響患者的生存質量。傳統治療方法主要以控制炎癥反應、對癥和手術治療為主，療效欠佳。英夫利西單抗（infliximab，IFX）的出現從很大程度上改變了CD 治療的現狀。本文從IFX 的作用機理和對CD 患者的作用效果等方面對IFX 在治療CD 的研究進展進行探討。

1 作用機理

IFX 是一種從鼠體內發現的嵌合單克隆抗體，它能作用于人的TNF-α。IFX 的Fab 片段能特異性識別人的TNF-α，IFX 的Fc 段是一種人的免疫球蛋白分子，能在降低免疫原性的同時保留免疫能力。IFX 和TNF-α 結合并發揮中和作用。此藥有很高的溶解度，也很容易通過細胞膜，和TNF-α 有很強的結合能力，而且不會和與TNF-α 受體位點相同的TNF-β 結合產生作用。

2 對CD 患者的療效

2.1 IFX 與活動期CD 誘導緩解治療。van Dullemen 等首次在開放性試驗中證實了IFX 的療效。研究選取了108 名CDAI 在220-400 的活動期CD 患者，隨機分入3 個注射劑量組（5，10，20 mg/kg）和一個安慰劑組。實驗發現IFX最有效的劑量組為5 mg/kg，此組中82%的患者對藥敏感，42%的患者轉入緩解期。僅有小部分患者對該藥無反應，但在后續實驗中10 mg/kg 的劑量對其有效。陳禾鳳等[1]將2015 年1 至12 月于上海交通大學附屬瑞金醫院的120 名患者納入研究，全部患者在0、2、6 周及以后每隔八周分別給予IFX 5 mg/kg 注射。發現用藥后患者體重明顯增加，血沉下降（P＜0.05）

2.2 IFX 與緩解期CD 維持治療。Konstantinos Papamichael等[2]在2010-2016 年110 名研究對象進行了回顧性多中心實驗，研究IFX 谷濃度與維持治療中生化、內鏡和組織緩解間的關系。對110 名緩解期患者在進行IFX 治療的同時，檢測他們的一周內C 反應蛋白（CRP）的水平或在12 周的藥物治療檢測后觀察他們腸粘膜的內鏡下改變。研究表明，維持性血清英夫利昔單抗的谷濃度升高與CD 的生化、內鏡和組織學緩解率相關。9.7 和9.8μg/ml 的英夫利昔單抗濃度分別與生化、內鏡和組織學緩解相關，與內鏡或組織學緩解相關的濃度高于生化緩解。

2.3 IFX 對粘膜愈合的影響。IFX 可以促進粘膜的愈合，粘膜愈合與IFX 水平的關系可能與時間有關，Ting F 等[3]分別在干預后（第14 周）和維持期（第30 周）對使用IFX 的患者進行內鏡下觀察，結果說明在CD 患者中，與維持期相比，在誘導后達到粘膜愈合可能需要更高的IFX 水平。

2.4 IFX 對瘺管閉合的影響。多數CD 患者會并發肛周瘺管，影響其生活質量，IFX 作為一種生物制劑，在治療CD并發并肛周瘺管時有傳統方法難以達到的效果。Yarur AJ等認為血清英夫利昔單抗水平與瘺管愈合率有顯著相關性（P＜0.0001），在Crohn 氏病和肛瘺患者中實現英夫利昔單抗水平超過10.1 mg/mL 可改善治療效果。

3 快速輸注IFX 的耐受性

在我國專家共識中，IFX 只能進行靜脈注射，然而快速注射IFX 可導致一系列不良反應，包括紅疹、水腫、氣促、風團和瘙癢等，FDA 批準給予英夫利昔單抗治療炎癥性腸病（IBD）注射時間為2 小時以上。在1 小時內，Danning Ma等采用一種新的方案輸注英夫昔單抗，目的是確定1 小時輸注的安全性。實驗中對患者進行1 小時的IFX 輸注，對已經進行2 小時輸注的患者則逐漸轉變為1 小時輸注。結果發現，無論從基線數據（年齡、性別、類型、劑量、實驗前用藥和伴隨免疫調制劑）還是輸液反應評分（1 小時組為0，兩小時組為0.007；P=0.5）都沒有顯著差異。

4 不良反應

隨著臨床上對IFX 的長期應用，各種不良反應也時有報道，常見的有感染、血小板減少、銀屑病、上呼吸道感染和肝功能異常等[4-6]。

5 展望

綜上所述，抗TNF-α 的單克隆抗體IFX 在誘導活動期CD 緩解和維持緩解期CD 的治療方面是有明顯作用的，IFX通過促進腸道粘膜愈合使CD 由活動期轉為緩解期。IFX 對于CD 并發肛周瘺管同樣有效，此外，還可以大大改善CD患者的生活質量，提高工作能力。目前，針對IFX 治療失敗的原因以及提高IFX 治療成功率的研究較少，各種抗TNF-α生物制劑間缺少直接臨床療效、安全性對比[7-10]。