中醫與免疫治療在腫瘤治療中的作用及意義的探討

曾強興，歐陽偉煒（通訊作者），黃燁，卿道平，吳曼，李敏，羅娟，李婕衡，胡偉杰，2，余婷婷

（1.貴州省腫瘤醫院I 期臨床研究中心，貴州 貴陽 550003；2.貴州省腫瘤醫院GCP 機構辦公室，貴州 貴陽 550003；3.貴州信邦醫療投資管理有限公司，貴州 貴陽 550018）

0 引言

無論是中醫或西醫治療腫瘤，最理想的方式應該是在特異性清除腫瘤細胞的同時，正常組織不受損害。反觀西醫三大治療手段：手術、放療、化療，往往給患者造成各種不良反應和損傷。手術無法完全去除腫瘤細胞和微小殘留，放療促進腫瘤和間質細胞分泌基質細胞衍生因子-1α（SDF-1α）和集落刺激因子1（CSF1），促進血管生成轉移瘤生長，化療對病患正常細胞和機體免疫造血功能造成損害，影響患者生活質量。中醫作為中國一項傳統古老的醫學，有著一套自己完善的理論體系，在惡性腫瘤治療中發揮著重要的作用。近年來隨著生物技術及基因工程技術不斷發展，腫瘤免疫治療已然成為這一領域未來的發展方向。《Science》雜志評論作為2013 年度最重要的科學突破榜首——癌癥的免疫療法。

1 病因、病機

1.1 中醫在腫瘤方面的理論認識。中醫診治疾病的總綱是整體觀念和辨證論治。整體觀念就是維持機體內環境的平衡，辨證則是分清陰陽的偏盛偏衰。中醫認為一切對機體損害的外部致病因素稱之為“外邪”，對于機體自我抗病能力、對病邪抵御、對損害的修復、對陰陽的調節等，稱為“正氣”。

1.2 西醫腫瘤免疫治療的理論基礎。回顧腫瘤免疫治療歷程，在上世紀五十年代Chester Southam 首次給自愿者注射活的癌細胞疫苗，結果注射癌細胞在健康人體內不生長，注射癌細胞在癌癥病人體內可生長成大腫瘤。結論是癌癥病人體內失去健康人所具有的廣譜抗癌活性[1]。首次證明人體內天然抗癌活性的存在。免疫系統在腫瘤中的作用是在19 世紀50年代才被真正提出，Burnet 和Thomas 首先提出了免疫監視理論，認為人體內的淋巴細胞起著不斷監視和清除機體產生新生變異細胞的作用。作為“免疫監視理論”的升華，“免疫編輯理論”被提出。它主要包括三個部分：清除，當組織內有癌變細胞時，大量免疫細胞識別并將其清除。平衡，腫瘤細胞發生變異并逐漸受機體殺傷作用，一段時間后產生大量的腫瘤變異體。逃逸，機體殺傷的變異體株不斷增殖、募集調節性細胞維持免疫耐受逃脫，變成腫瘤。可以說西醫在腫瘤的發生、發展過程中的認識與傳統中醫腫瘤發病學特點高度一致。

2 治療方面

2.1 中醫腫瘤治療。中醫治療疾病強調“辨證論治，四診合參，同病異治，異病同治”。中醫臨床認為治療疾病，既辨病又辨證，例如，“積聚”，可分為“積證”和“聚證”。積證可表現為：氣滯血租、氣結血瘀、正虛瘀結；聚證又可表現為：肝氣郁滯、食濁阻滯。辨清了疾病屬于何種證型，分別采用不同的治療方法給予適當的治療。

2.2 腫瘤免疫治療。腫瘤免疫治療的靶標是在身體的免疫系統，而不是直接針對腫瘤，利用T 細胞和（或）其他細胞來對抗腫瘤。腫瘤免疫治療包括：非特異性免疫調節劑、主動免疫、被動免疫、免疫檢查點阻斷劑治療。非特異性免疫調節劑，應用免疫調節劑增強機體免疫功能，激活機體抗腫瘤免疫應答治療腫瘤[2]。如：卡介苗，IL-2，胸腺肽、干擾素等，中藥免疫調節劑玉屏風散等。關于不同腫瘤，使用免疫檢查點抑制劑時，可測PD-L1 表達、MSI（微衛星）、TMB（腫瘤基因突變負荷）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）基因檢測，作為藥物有效性預測。從這一點上更能說明腫瘤免疫治療與中醫在“同病異治，異病同治”方面的高度相似。

2.3 不良反應分析。中醫中藥在腫瘤治療方面多采用扶正固本、益氣活血、清熱解毒、滋養肝腎、調理脾胃為主，少數抗腫瘤中藥應用過程中可能會出現輕度肝腎功能1-2 級損害。患者一般不良反應少，耐受性好，依從性高。大樣本臨床試驗數據顯示，腫瘤免疫治療不良反應大多出現1-2 級。PD1/PDL1 免疫阻滯劑大約5%-10%的患者會嚴重的免疫相關的炎癥反應，甲狀腺炎癥（表現為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，《柳葉刀》雜志，發表評論文章：PD1 導致心肌炎，病死率46%。免疫性炎癥，如果發現不及時，處理不到位，偶爾發生致命的事故。部分免疫檢查點抑制劑（PD1/PDL1、CTL-A4）、CAR-T 細胞治療過程中可能會出現細胞因子釋放綜合征，（cytokine release syn-drome，CRS），也稱“細胞因子風暴（cytokine storm，CS）”。

3 療效評估

無論任何治療都涉及到療效評價，因為療效評價關乎到臨床治療有效性標準，是否繼續治療的關鍵點，同時也是藥監局新藥審批的必要指標。

既往一系列的大樣本、隨機、對照試驗表明，中醫藥對于患者生存時間延長、生存質量的提高、提高患者免疫功能方面有確切的療效[3]。

免疫治療是一種新的治療模式，有別于傳統治療模式，它是啟動免疫系統，活化免疫T 細胞來達到殺傷腫瘤目的。這個過程需要數周到數月的時間，才有患者的生存獲益體現，用傳統世界衛生組織WHO 與RECIST1.1（response evaluation criteria in salid tumor，RECIST）標準評價體系，很難去確切評估免疫治療的療效。既往臨床試驗數據在影像評估中出現假進展的可能。2009 年開始至2017 年初RECIST working group 在 原 有WHO 標 準、RECIST1.1 評價標準基礎上，正式提出適合免疫治療評估標準，并不斷完善。從irRC（immune-related response criteria，irRC）標準、irRECIST 標準到目前的iRECIST 標準。iRECIST 標準較以往RECIST1.1 標準需要判斷腫瘤進展PD 為待確定的進展（immune unconfirmed progressive disease，iuPD）或已確定的進展（immune confrmed progressive disease，icPD），判斷患者KPS 評分是否降低。

4 結論

中醫治療腫瘤與腫瘤免疫治療在疾病的病因、病機、治療、評價方面，有高度的相似及契合。作為中國一項最古老的治療與目前世界最前沿的腫瘤治療方式，同時面臨機遇與挑戰。無論是中醫腫瘤治療亦或是西醫腫瘤免疫治療，腫瘤治療不再是單純追求腫瘤縮小，更強調患者生活質量的提高，生存期的延長。更強調對患者扶正固本、陰陽平衡，調節機體免疫平衡使患者能夠長期帶瘤生存，控制腫瘤細胞的生長。西醫免疫治療已經把病因學、免疫治療和預防很好的聯系起來，在未來腫瘤治療領域免疫治療是最突出的亮點，但研究仍任重而道遠，還需不斷減少不良反應的發生、擴大適應癥、建立更合理的免疫評價標準。中醫腫瘤治療強調機體調控、辯證論治，對腫瘤的治療也做出不可磨滅的貢獻。若中醫能在循證醫學的基礎上，根據中醫自身優勢，合理設計出臨床試驗方案并合理篩選入組試驗，不斷探索出一套適合自身的療效評價體系，對中醫整體療效認識的提升會發揮更大的作用。在循證醫學的指導下，把握好：個體化治療的原則，生存率與生活質量并重的原則，中西醫并重的原則，不斷求證的原則[4]。