促進糖尿病狀態牙種植體骨結合藥物的研究進展

李昊，廖紅兵

（廣西醫科大學附屬口腔醫院口腔修復科，廣西 南寧）

0 引言

種植義齒是指通過手術將種植體植入人體口腔內缺牙部位，待骨整合后在其上部安裝冠部修復的口腔修復方式。近年來，種植義齒修復憑借其良好的生物學性能和理想的美學效果,在牙列缺損、缺失患者的治療中廣泛應用。影響種植義齒修復成敗的重要因素在于牙種植體與種植區骨組織結合程度，即種植體骨結合[1]。種植體骨結合是指種植體和牙槽骨之間形成直接接觸，沒有骨以外的組織如纖維組織介入，這是種植體穩定存在的先決條件，其通過成骨細胞及周圍結締組織細胞的增殖、遷移、分化重塑種植體周圍骨[2]。

糖尿病是一種高血糖癥引起的代謝紊亂性疾病，包括骨代謝、鈣代謝的紊亂，可引起繼發性骨量減少及骨質疏松等糖尿病性骨病，在口腔臨床中主要表現為牙槽骨的喪失及頜骨的骨質疏松，繼而影響牙種植體骨結合[3]。此外，由糖尿病引起的血管病變、炎細胞反應異常等改變，可抑制口腔黏膜與牙槽骨損傷愈合的速度，繼發感染，且使牙周軟硬組織對局部致病因子的抵抗力下降，從而影響種植成功率。近年來，糖尿病的發病率呈逐年上升的趨勢，而糖尿病易引起牙周病變并導致牙松動脫落。有研究顯示，糖尿病狀態能對種植成功率及遠期療效產生不良影響[4]。因此，如何提高糖尿病患者的牙種植成功率已成為當前研究的熱點之一。

目前，對于糖尿病狀態影響牙種植體骨結合并引起種植體周圍骨吸收的機制尚未完全闡明，也缺乏有效的防治手段，但是，近年在促進糖尿病狀態種植體骨結合的藥物研究方面已取得了一些進展。本文就改善糖尿病狀態種植體骨結合的藥物及其作用機制做一綜述。

1 脂聯素

脂 聯 素(Adiponectin，APN)，又 稱Acrp30、AdipoQ、Apml 或Gbp28，是脂肪細胞特異性分泌的脂肪因子，具有很強的抗氧化、保護線粒體和抗糖尿病作用。有研究表明，APN 能促進成骨細胞的骨向分化[5]。在肥胖和2 型糖尿病患者中，APN 信號通路是一個潛在的治療靶點，調節該通路可促進骨再生、維持骨穩態[6]。

糖尿病狀態可介導活性氧(reactive oxygen species，ROS)過量產生，從而對種植體鈦表面的成骨細胞生物學功能產生了不良影響[7]。線粒體是細胞內氧化磷酸化ROS 的主要來源[8]。線粒體功能紊亂會增加ROS 的產生[9]。研究表明，線粒體和ROS 能對成骨細胞產生重要調節作用，線粒體功能紊亂也是骨代謝異常的原因之一[10,11]。磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是一種進化上保守的感受器，其能感受細胞的能量信號變化。AMPK 作為細胞代謝的關鍵樞紐，能控制線粒體質量和氧化還原平衡[12]。糖尿病狀態能抑制種植體-骨結合界面成骨細胞中AMPK 的表達及其活化水平，從而誘導成骨細胞的線粒體結構損傷、功能障礙及含量下降，導致成骨細胞ROS 生成過度、細胞功能障礙及凋亡，而APN 可通過激活AMPK 減輕線粒體損傷，減少成骨細胞損傷，改善種植體骨結合[13]。

2 麥冬皂苷D

麥冬素D(ophiopogonin D，OP-D)是從中藥麥冬中提取的活性成分，具有多種藥理作用，如抗炎、抑制靜脈血栓形成等，OP-D 還可作為抗氧化劑，對氧化應激引起的細胞損傷具有保護作用[14]。

Wnt/β-catenin 信號通路作為骨形成和骨損傷愈合的重要調控通路，可調節成骨細胞對內源性和外源性刺激的生物學反應。有研究發現，糖尿病狀態能抑制種植體表面成骨細胞的Wnt/β-catenin 通路激活，該抑制作用與糖尿病狀態成骨細胞生物學功能受損、種植體骨結合不良有關[15]。而β-catenin 信號通路在OP-D 對抗ROS 氧化應激中起重要作用[16]。有學者通過micro-CT 與組織學分析，證實糖尿病狀態下，OP-D 可通過Wnt/β-catenin 通路抑制ROS 氧化應激，利于種植體周圍骨形成，促進種植體骨結合[17]。

3 小檗堿+胰島素

小檗堿是從毛茛科植物黃連根莖中提取的異喹啉生物堿，又稱為黃連素，主要用于治療細菌性腹瀉。近年來研究表明，小檗堿還具有降血糖及促進成骨、預防骨質疏松的作用[18,19]。

有學者通過骨形態學檢測、力學試驗等發現，小檗堿可有效促進糖尿病大鼠種植體的骨結合[20]。其原因可能有以下兩方面：小檗堿能降低糖尿病狀態的胰島素抵抗與高血糖毒性，從而緩解糖尿病繼發的骨質疏松；小檗堿還可抑制牙周組織的炎癥反應[20]。

胰島素是治療糖尿病的常用藥物。有研究顯示，聯用小檗堿和胰島素，能更好地改善2 型糖尿病的血糖控制與骨結合[21]。其中的原因可能是：2 型糖尿病會導致胰島素抵抗，體細胞因缺乏胰島素相關的信號轉導而對胰島素的利用效能降低，單純使用胰島素不能改善2 型糖尿病的高血糖癥狀；聯合用藥時，小檗堿可緩解胰島素抵抗，增強胰島素的敏感性，此時應用的胰島素可彌補因胰島受損引起的胰島素不足，從而更利于控制血糖，并改善成骨細胞分化，提高骨結合效果[21]。

4 姜黃素

姜黃素是姜黃根莖中天然可用的活性成分，是一種多酚化學物質，已被證實在包括類風濕性關節炎等炎癥性疾病中具有預防骨質破壞的作用[22,23]。在實驗性牙周炎實驗中，姜黃素可抑制牙槽骨喪失[24]。姜黃素還可上調胰島素敏感性，并降低血液中葡萄糖和糖化血紅蛋白水平[25]。姜黃素對糖皮質激素引起的繼發性骨質疏松癥及絕經后骨質疏松癥也有治療作用[26]。

有學者在糖尿病大鼠實驗中發現，在糖尿病狀態下，姜黃素能在骨缺損部位降低骨吸收指標Dkk1 與RANKL/OPG比率，并使具有抗氧化應激功能的蛋白β-catenin 表達增加，并改善骨缺損愈合；姜黃素還能抑制糖尿病狀態種植體周圍組織RANKL/OPG 的比率，增加骨形成蛋白BMP-2 的表達，提高糖尿病狀態種植體周圍骨質的抗拉力強度，改善種植體骨結合[27]。而姜黃素與胰島素的聯合使用，能更好地促進種植體周圍骨形成，這可能與姜黃素也具有降低血糖的作用有關[27,28]。既往研究表明，姜黃素可改善胰島B 細胞功能與胰島素分泌，抑制糖異生酶，控制葡萄糖體內平衡及聚集葡萄糖轉運蛋白到細胞表面，并阻止胰島細胞死亡，從而發揮抗糖尿病的功效[28]。單獨使用姜黃素也具有胰島素增敏劑的作用，能將血糖降至接近正常水平[28]。因此，姜黃素對種植體骨結合的改善作用，可能與其調節骨形成相關因子、抗氧化應激損傷、改善血糖水平等多重作用有關。

5 腦信號蛋白

腦信號蛋白（Semaphorin 3A，Sema3A）是近年來新發現的一種骨保護因子，是一種骨平衡耦連因子。Sema3A 及其受體在成骨細胞、破骨細胞與骨細胞中均有表達。該因子可抑制破骨細胞的骨吸收作用，同時，還可在成骨細胞成骨過程中發揮骨保護作用，對于促進骨代謝平衡、增加骨形成具有重要意義。

間充質干細胞存在于多種組織中，并能分化、形成骨組織。有研究表明，Sema3A 及其受體參與間充質干細胞的成骨分化，其促進成骨的作用在成骨分化早期尤為明顯；在體外細胞實驗中，Sema3A 可以在非成骨誘導培養基中，直接降低脂肪間充質干細胞的干細胞特性而啟動其骨向分化[29]。在糖尿病大鼠種植體骨結合實驗中，通過表面修飾法將Sema3A 置于種植體表面，可觀察到Sema3A 能促進種植體表面的成骨細胞表達堿性磷酸酶、骨鈣素、骨形態發生蛋白等成骨相關蛋白，并促進鈣化結節的形成；Sema3A 修飾的間充質干細胞膜片能促進種植體周圍新骨形成，且隨Sema3A 的濃度增加，種植體周圍新骨形成增加[30]。這些研究提示，Sema3A 可能通過促進成骨細胞與間充質干細胞的骨向分化，提高糖尿病狀態種植體的骨結合。

6 小結

隨著醫學技術的發展，口腔種植術已日漸成為牙列缺損或缺失修復的重要手段。然而，如何使廣大糖尿病失牙患者也能獲得成功率高、遠期療效好的種植修復治療，從而獲得更好的生活質量，仍是臨床工作中的難點之一。雖然目前已有不少對于促進糖尿病狀態種植體骨結合的藥物研究，但這些研究仍處于探索階段，所研究的藥物還未廣泛用于臨床，這些藥物作用的具體機制如何，如何確保這些藥物在臨床上獲得更好的療效，還有待進一步探索。