白血病的治療

田劭丹 張靜嫻

白血病是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病，臨床可表現為發熱、貧血、淋巴結腫大、乏力、多汗等。根據白血病細胞的分化成熟程度和自然病程的不同，可分為急性白血病和慢性白血病兩大類。其次，根據主要受累的細胞系列可將急性白血病分為急性淋巴細胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）;慢性白血病則分為慢性髓系白血病（CML）和慢性淋巴白血病（CLL）及少見類型白血病，如毛細胞白血病、幼淋巴細胞白血病等。

治療目標

根據患者具體情況（包括年齡、病情、身體狀況、是否合并其他系統疾病、患者和家屬的治療意愿、經濟條件等），結合經治醫院醫療條件和醫護人員技術水平，制定適合該患者的整體治療策略和具體治療方案。由于白血病分型和預后分層復雜，因此沒有統一固定的治療方法，治療模式亦因不同類型而異，需要結合細致的分型和預后分層制定治療方案。

一般治療

1.緊急處理高白細胞血癥。當循環血液中白細胞數>100×109/升，可緊急使用血細胞分離機，單采清除過高的白細胞（AML-M3慎用）;也可按白血病分類診斷實施相應化療方案。化療前做短期預處理，急性淋巴細胞白血病用地塞米松靜脈注射;急性髓系白血病用羥基脲，然后進行聯合化療。同時需預防白血病細胞溶解誘發的高尿酸血癥、酸中毒、電解質紊亂、凝血異常等并發癥。

2.積極防治感染。白血病患者常伴有粒細胞減少，特別在化療、放療后。住院患者宜住層流病房或消毒隔離病房，必要時可應用促粒細胞集落刺激因子。發熱應做細菌培養和藥敏試驗，迅速進行經驗性抗生素治療。

3.成分輸血支持。嚴重貧血可吸氧、輸濃縮紅細胞，維持血紅蛋白>80克/升。但白細胞淤滯時不宜馬上輸紅細胞，以免進一步增加血黏度。血小板計數過低會引起出血，需輸注單采血小板懸液。

4.防治高尿酸血癥腎病。由于白血病細胞大量破壞，特別在化療時更甚，血清和尿中尿酸濃度增高，積聚在腎小管引起阻塞而發生高尿酸血癥腎病。因此應鼓勵患者多飲水，并充分靜脈補液，保持尿液堿性。在化療同時給予別嘌醇，可抑制尿酸合成。

5.營養支持。白血病屬惡性消耗性疾病，特別是在化療、放療期間常合并消化道黏膜炎及消化功能紊亂，加重營養不良。故對白血病患者應注意補充營養，維持水電解質平衡，給予高蛋白、高熱量、易消化食物，必須時可經靜脈補充營養。

抗白血病治療

1.化療。抗白血病治療的第一階段是誘導緩解治療。化學治療是此階段白血病治療的主要方法，目標是使患者迅速獲得完全緩解。達到完全緩解后進入治療的第二階段，即緩解后治療，主要方法為化療和造血干細胞移植。誘導緩解獲完全緩解后，體內仍有殘留的白血病細胞，稱為微小殘留病灶。為爭取患者長期無病生存和痊愈，必須進行鞏固和維持治療，以清除微小殘留病灶。治療方案需要考慮年齡、分型、治療后的微小殘留病灶和耐藥性、是否有干細胞供體及靶向治療藥物等進行選擇。誘導緩解治療常用藥物如長春新堿、柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、阿霉素、米托蒽醌、糖皮質激素等;鞏固強化治療常用藥物如阿糖胞苷。

2.異基因造血干細胞移植。除了少數特殊患者可能會從自體移植中受益，絕大多數白血病患者應該做異體移植。隨著移植技術的進步，供者選擇、移植風險及遠期預后等方面都已經有顯著進步。因此，異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）目前是各種中高危白血病重要的根治性手段。

3.靶向治療。①費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）有復發率高、無病生存時間短、預后差等特點。隨著酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現，Ph+ALL患者的療效及預后得到顯著提高。伊馬替尼是第一個在Ph+ALL中靶向BCR-ABL融合基因的TKI，隨后逐漸開發了第二代TKI尼羅替尼、達沙替尼、博舒替尼以及第三代TKI普納替尼。盡管TKI聯合化療在治療反應方面取得了顯著療效，但頻繁的復發、耐藥仍然是目前面臨的一項挑戰。造血干細胞移植（HSCT）一直被認為是治愈Ph+ALL的唯一辦法。對于移植后TKI的應用，新一代TKI維持治療可能降低移植后復發風險，應被視為有價值的治療選擇。②B細胞受體（BCR）信號通路的過度活化與慢性淋巴細胞白血病（CLL）的發生、發展密切相關。Bruton酪氨酸激酶（BTK）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）和脾酪氨酸激酶（SYK）作為該通路的關鍵激酶已成為CLL靶向治療的研究熱點。BTK抑制劑依魯提尼、PI3K 抑制劑Idelalisib和Duvelisib已獲批用于臨床，毒性低且在某些高危患者（如17P缺失等）中表現出較好療效。這些新型靶向藥在CLL治療中的地位越來越顯著，將可能逐漸取代傳統的化學免疫療法。③目前，急性髓系白血病（AML）的總體長期生存率仍然不高，高危難治患者及老年患者的預后仍不理想。但AML是一種復雜的異質性疾病，具有多種突變基因。故針對某些突變基因的新型靶向藥物的產生，為復發難治或高危AML患者，以及發生某種基因突變的AML患者帶來了希望。如FLT3抑制劑索拉非尼、米哚妥林、奎扎替尼;IDH抑制劑伊沃替尼和恩西地平等;Bcl-2抑制劑維奈托克;等等。合理應用靶向藥物將極大地提高AML患者的生存率。④以伊馬替尼為代表的TKI是治療慢性髓系白血病（CML）的一線藥物，可顯著提高CML治療效率及早期患者的生存率。但該藥物并不能治愈CML，且可能出現耐藥，對晚期CML患者療效欠佳，不能阻止疾病的復發和進展。二代TKIs（尼洛替尼、達沙替尼、博舒替尼）對除T315I外的一系列BCR-ABL突變均有效。三代TKIs則可靶向性抑制含有T315I突變的BCR-ABL陽性CML細胞。

4.免疫治療。①CAR T細胞療法：嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細胞（CAR T）因為具有對腫瘤抗原特異性結合的特征而在B細胞惡性血液腫瘤的治療中取得了顯著的緩解率，其顛覆性的抗腫瘤效果使得抗CD19的CAR T細胞產品迅速被美國食品和藥物管理局（FDA）批準，為難治性患者提供了新的有效治療手段。除了B細胞惡性腫瘤之外，CAR T最新在骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤以及CLL等惡性血液腫瘤中的進展也同樣迅速。但其廣泛應用仍面臨重大挑戰，包括與治療相關的毒性、治療后的較高復發率及在AML等其他惡性血液腫瘤中的有效率局限。②免疫檢查點抑制劑：在過去的幾十年里，化療、放射治療和異基因造血干細胞移植使AML患者的總體存活率得到了提高。然而，大量 AML患者即使在接受了所有不同治療的組合后仍然會復發。免疫檢查點抑制劑作為新的免疫治療方法在 AML中可能發揮重要作用。多個PD-1抑制劑和PD-L1單克隆抗體正在進行多種實體瘤和血液系統腫瘤的臨床研究。免疫檢查點抑制治療作為新的免疫治療手段在AML中進行臨床試驗的初步結果，讓我們看到了免疫治療AML的希望。未來研究的主要方向將是更好的創新組合，以確定更準確地免疫靶點，并通過更精確的檢查，篩選最有可能從免疫檢查點抑制治療中受益的AML患者，同時幫助我們了解如何將免疫相關毒性的風險降至最低。③分子疫苗：針對急性白血病的WT1基因多肽疫苗;細胞疫苗：以WT1基因為靶點的DC腫瘤疫苗。④基于自然殺傷細胞（NK）治療AML等。