血清前白蛋白聯合終末期肝病模型評分在失代償期肝硬化患者臨床預后評價中的意義

余銳填 關佩玲

1.開平市中心醫院消化內科 (廣東 江門， 529300) 2.開平市中心醫院兒內科

失代償期肝硬化定義為肝硬化患者肝功能的急性惡化，其特征為黃疸、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征或靜脈曲張出血[1]。每年3%～7%的代償期肝硬化發展為失代償期肝硬化[2，3]。一旦失代償發生，肝硬化就成為一種全身性疾病，并伴有多器官多系統功能障礙[3]。因此，失代償期肝硬化患者病死率較高，生存期較短，其5年病死率為65%～86%[2]，中位生存期僅2年[3]。因此，準確評估和預測失代償期肝硬化患者病情嚴重程度和預后具有重要的臨床意義。終末期肝病模型(MELD)評分是目前國際上通用的應用血清膽紅素、凝血酶原標準化比值(INR)和血清肌酐指標評估終末期肝病患者病情的一種評分模型，最初用于預測接受經頸靜脈肝內分流術的肝硬化門脈高壓患者的生存預后情況，2002年開始在美國被作為確定肝移植器官分配優先權的標準[4]。MELD評分還可用于預測失代償期肝硬化的預后，但該評分系統也有其局限性[4]。多項研究表明，血清前白蛋白(PA)含量低預示著失代償期肝硬化患者預后不佳，且血清PA聯合MELD評分對失代償期肝硬化患者死亡的預測效能要優于MELD評分單獨預測效能[5-7]。本研究對107例失代償期肝硬化患者進行回顧性分析，旨在探討血清PA、MELD評分及血清PA聯合MELD評分對失代償期肝硬化患者預后的預測能力，以進一步明確血清PA聯合MELD評分在失代償期肝硬化患者臨床預后評價中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2016年1月至2018年6月收治的失代償期肝硬化患者107例，男78例，女29例；年齡35～72歲，平均(53±11)歲。納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的失代償期肝硬化診斷標準[2]。排除標準：急性肝功能衰竭，合并有其他系統嚴重疾病，合并有惡性腫瘤，長期營養不良，1個月內用過血制品的患者。本研究經本院醫學倫理審查委員會批準。

1.2 研究方法 通過對107例失代償期肝硬化患者進行回顧性研究，分析血清PA、MELD評分及血清PA聯合MELD評分對失代償期肝硬化患者預后評估的價值。制定失代償期肝硬化患者登記表，收集失代償期肝硬化患者入院確診后的首次實驗室檢查數據，包括血清PA、血清膽紅素、INR、血清肌酐、肝硬化病因以及患者1年內的生存情況。根據血清膽紅素、INR、血清肌酐以及肝硬化病因來計算MELD評分，計算公式為：MELD評分=3.8×ln(血清膽紅素mg/dl)+11.2×ln(INR)+9.6×ln(血清肌酐mg/dl)+6.4×(病因：膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，其他原因為1)[4]。

2 結果

2.1 存活組與死亡組的比較 在107例失代償期肝硬化患者中，有34例(31.8%)在1年內死亡，男25例，女9例；年齡為(54±12)歲。存活73例，男53例，女20例；年齡為(52±10)歲。存活組和死亡組患者性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。但是，存活組和死亡組患者血清PA水平分別為(52.42±16.80)、(35.55±13.32)mg/L，MELD評分分別為(12.95±3.32)、(24.39±6.34)分，差異均有統計學意義(P<0.01)。

2.2 血清PA、MELD評分及兩者聯合預測患者1年內死亡的診斷價值 繪制血清PA、MELD評分單獨預測患者1年內死亡的ROC曲線；同時，通過對血清PA、MELD評分進行Logistic回歸分析(表1),并建立兩者聯合預測模型，y=EXP(-3.205+0.384×MELD評分-0.1×血清PA)/[1+ EXP(-3.205+0.384×MELD評分-0.1×血清PA)]，其中，EXP指以自然常數e為底的指數函數，再通過聯合預測模型y來擬合血清PA、MELD評分聯合預測患者1年內死亡的ROC曲線。ROC曲線結果見圖1和表1。

表1 存活組與死亡組血清PA、MELD評分的Logistic回歸分析結果

圖1 血清PA、MELD評分及兩者聯合預測患者1年內死亡的ROC曲線

從圖1和表1可知，血清PA、MELD評分及兩者聯合預測患者1年內死亡的AUC分別為0.788、0.885和0.948，診斷均具有統計學意義(P<0.01)。當血清PA的cut-off值為40.54 mg/L時，血清PA預測患者1年內死亡的敏感度、特異性和準確度分別為73.5%、75.3%和74.8%。當MELD評分的cut-off值為19時，MELD評分預測患者1年內死亡的敏感度、特異性和準確度分別為85.3%、94.5%和91.6%。當聯合預測模型y的cut-off值取值為0.682 4時，血清PA聯合MELD評分預測患者1年內死亡的敏感度、特異性和準確度分別為79.4%、100.0%和93.5%。由此可見，血清PA、MELD評分及兩者聯合對于預測患者1年內死亡均具有一定臨床價值，且血清PA聯合MELD評分的診斷效能最佳。

表2 血清PA、MELD評分及兩者聯合預測患者1年內死亡的效能

2.3 血清PA、MELD評分及兩者聯合的Kaplan-Meier生存曲線

根據ROC曲線分析得出的血清PA、MELD評分及兩者聯合預測模型的cut-off值，繪制失代償期肝硬化患者1年內的Kaplan-Meier生存曲線，見圖2。

圖2 失代償期肝硬化患者不同血清PA水平、不同MELD評分、聯合預測模型的Kaplan-Meier生存曲線

結果顯示，血清PA水平≤40.54 mg/L的患者的總生存率明顯低于血清PA水平>40.54 mg/L的患者(P<0.01)；MELD評分≤19的患者的總生存率明顯高于MELD評分>19的患者(P<0.01)；血清PA與MELD評分的聯合預測模型值≤0.682 4的患者的總生存率明顯高于聯合預測模型值>0.682 4的患者(P<0.01)。也就是說，血清PA水平與失代償期肝硬化患者1年內總生存率呈正相關，而MELD評分及其與血清PA的聯合預測模型均與失代償期肝硬化患者1年內總生存率呈負相關。

3 討論

失代償期肝硬化是患者入院接受急性內科治療的常見原因，此類患者通常有復雜的醫療需求，住院死亡風險很高[1]，其預后甚至比許多腫瘤疾病患者的預后差[8]。這就促使醫生探索更有效的治療方法，尋找更準確的預后評分系統來識別和管理失代償期肝硬化患者。一方面，準確的預后評分系統可以幫助臨床醫生更好地診斷，在較短的時間內選定有效的治療方法，從而改善失代償期肝硬化患者的預后；另一方面，準確的預后評分系統還可作為一種工具，更好地將捐贈器官分配給肝移植團體中需要的接受者[9]。

PA是一種相對分子量為55kDa的急性相反應蛋白。生理狀態下，PA主要存在于血清和腦脊液中，血清中的PA僅由肝臟合成，半衰期短(1.9 d)[5]。由于其半衰期短，預測敏感性高，故血清PA是肝臟合成功能的敏感指標[5]，能反映肝臟功能受損度[10，11]。研究表明，檢測血清PA水平對各種肝臟疾病包括失代償期肝硬化的診斷、治療和預后判斷有重要臨床價值[10,11]。MELD評分是目前廣泛應用的判斷終末期肝病嚴重程度和預后的評分系統。但是，影響終末期肝病預后的因素很多，如血清鈉、腹水等；使得MELD評分在某些情況下不能充分預測預后[4]。因此，聯合MELD評分和其他臨床指標提高預測準確性具有重要意義。

本研究結果顯示，與1年內仍存活的失代償期肝硬化患者相比，死亡組患者血清PA水平明顯較低，MELD評分明顯較高，這與以前研究[5,6]報道的結果一致；提示血清PA低水平、MELD評分高可能預示著患者預后不良，說明血清PA水平和MELD評分可能對于預測失代償期肝硬化患者1年內死亡有著重要的臨床意義。此外，死亡組患者血清PA水平較存活組更低也說明血清PA水平與肝功能程度有關。

血清PA聯合MELD評分可作為失代償期肝硬化患者更好的預后指標，研究發現在MELD評分的基礎上加入PA項評分，其預測失代償期肝硬化患者1年內死亡的ROC曲線的AUC從0.853提高到0.868，敏感度從81.0%提高到89.0%，特異性從78.6%提高到80.7%[6]。為了進一步確定血清PA聯合MELD評分在預測失代償期肝硬化患者1年內死亡中的價值，本研究采用Logistic回歸分析建立了血清PA與 MELD評分的聯合預測模型，并采用ROC曲線評估血清PA、MELD評分及兩者的聯合預測模型預測失代償期肝硬化患者1年內死亡的診斷價值。一般情況下，ROC曲線的AUC越大，說明診斷價值越大；AUC<0.7表示診斷價值較低，AUC 0.7～0.9表示診斷價值中等，AUC>0.9表示診斷價值較高[12]。本研究結果顯示，血清PA、MELD評分及兩者的聯合預測模型預測患者1年內死亡的AUC分別為0.788、0.885和0.948，說明血清PA聯合MELD評分對于預測患者1年內死亡的診斷價值較高，單項血清PA或MELD評分的診斷價值中等；當以40.54 mg/L、19分和0.682 4分別作為血清PA、MELD評分和聯合預測模型的cut-off值時，血清PA、MELD評分和聯合預測模型的診斷敏感度分別為73.5%、85.3%和79.4%，特異性分別為75.3%、94.5%和100%，準確度分別為74.8%、91.6%和93.5%，可見血清PA聯合MELD評分對于預測患者1年內死亡的診斷準確度最高，特異性最好，僅敏感度次于MELD評分。以上研究結果表明血清PA聯合MELD評分對于預測患者1年內死亡的診斷效能最好，MELD評分次之，血清PA最差，這與以前的研究一致[6]。但是，不相符的是，本次研究中血清PA聯合MELD評分對于預測患者1年內死亡的診斷敏感度要次于MELD評分，可能原因在于以前的研究是按照PA≤45時PA項得6分，4575時PA項得0分的原則在MELD評分的基礎上加上PA項評分作為兩者聯合預測模型來預測失代償期肝硬化患者1年內死亡的診斷價值，而本次研究是通過Logistic回歸分析建立的血清PA與 MELD評分的聯合預測模型來預測失代償期肝硬化患者1年內死亡的診斷價值。

研究表明，血清PA聯合MELD評分與失代償期肝硬化患者1年內生存率有關，血清PA水平較高且MELD評分較低的患者1年內生存率較高，而血清PA水平較低且MELD評分較高的患者1年內生存率較低[5]。與以前研究結果[5]類似。本研究結果顯示，血清PA水平與失代償期肝硬化患者1年內總生存率呈正相關，而MELD評分及其與血清PA的聯合預測模型均與失代償期肝硬化患者1年內總生存率呈負相關，進一步證明血清PA、MELD評分及兩者聯合預測模型均能夠明確區分在1年內存活或死亡的患者。

綜上所述，血清PA水平和MELD評分是預測失代償期肝硬化預后的兩個重要指標，并且血清PA水平聯合MELD評分更有助于提高對失代償期肝硬化預后的預測能力。但本研究也存在一些局限性：① 本研究為回顧性研究，且納入樣本量比較小，研究結果需要進一步用基于大樣本量的前瞻性研究來進行驗證；② 臨床上影響失代償期肝硬化臨床結局的因素很多，但本研究收集的臨床資料有限可能造成研究結果偏差；血清PA水平也可能受其他因素如患者飲食、活動和并發癥等的影響而使其結果出現誤差；這些問題都需要進一步全面地研究。