恩替卡韋聯合安絡化纖丸治療56例乙型肝炎失代償期肝硬化患者5年療效分析

孔慶芬 梅光濤 楊艷霞 李 陽 邵艷芳 繆新權

云南省玉溪市人民醫院感染科 (云南 玉溪， 653100)

失代償期肝硬化屬晚期肝病，患者合并癥較多，治療困難，預后差。目前核苷(酸)類似物成為西醫肝硬化患者治療的唯一選擇，但單純的抗病毒治療似乎不能完全阻止肝硬化的進一步進展[1]，仍常常進展為上消化道出血、肝衰竭、肝腎綜合征等嚴重并發癥。有報道[2]，失代償期肝硬化患者5年的生存率僅為14%。因此，抗病毒治療的同時給予抗肝纖維化治療十分必要。我們采用恩替卡韋聯合安絡化纖丸治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者56例，總結觀察了5年治療的臨床療效，現報告如下。

1. 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集我科門診及住院部2009年2月至2019年10月的失代償期乙型肝炎肝硬化患者98例。按Child-Pugh分級，B級41例，C級57例；其中HBeAg陽性71例，HBeAg陰性27 例；所有患者均為HBV DNA陽性。根據患者當時選用的治療方案，分為兩組，觀察組患者56例，采用恩替卡韋聯合安絡化纖丸治療，男42例，女14例；平均年齡(52.21±9.88)歲。對照組患者42例，采用恩替卡韋單藥治療，男29例，女13例，平均年齡(54.22±9.92)歲。兩組患者在性別，年齡，病程及Child-Pugh分級等方面比較差異無統計學意義，均有可比性(P>0.05)。

1.2 診斷及納排標準 患者診斷符合2000年《病毒性肝炎防治指南》中失代償期肝硬化的診斷標準[3]。納入標準：①符合乙型病毒性肝炎失代償期肝硬化的診斷標準；②年齡≥18歲；③所有患者均為首次開始抗病毒治療。排除標準：① HAV、HCV、HDV和HEV重疊感染，合并酒精性肝硬化、脂肪肝、藥物性肝病、自身免疫性肝病和既往有應用抗病毒治療的患者；②伴有嚴重肝腎綜合征，嚴重心、腦、腎疾病的患者；③ 妊娠期女性；④伴有惡性腫瘤疾病患者；⑤合并人類免疫缺陷病毒感染。

1.3 治療方法 觀察組患者采用恩替卡韋聯合安絡化纖丸治療,口服恩替卡韋片(百時美施貴寶公司生產，批準文號：國藥準字H20052237)0.5 mg/d；安絡化纖丸(隆森藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字Z20010098)6 g/次，2次/d；對照組患者單用恩替卡韋片治療，服用方法同前。治療過程中，出現的并發癥及時對癥處理，包括患者保肝抗炎、支持治療及人血白蛋白等綜合治療。觀察時間依據入組時98例患者5年期間存活的實際人數進行統計分析。

1.4 觀察指標 選取患者入組時在本院的相關檢查和檢測結果作為基線資料，此后每1年相同時間進行隨訪觀察，患者檢測結果采用德國羅氏Coba 800全身自動生化分析儀檢測肝功能、血脂。由湖南新安生物技術有限公司時間分辨熒光定量檢測系統測乙型肝炎病毒標志物，用PCR熒光探針檢測HBV DNA。

2 結果

2.1 兩組患者生化指標及Child-Pugh 評分情況 見表1。觀察組1、2、3、4、及5年肝功能各項指標及血清白蛋白(Alb)有明顯改善(P<0.01)。Child-Pugh評分比較差異也有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者生化指標、Child-Pugh 評分情況比較

2.2 兩組患者治療后HBV DNA轉陰、HBeAg/抗HBe轉換、存活率情況 見表2。觀察組存活率5年為67.85%(38/56)，對照組存活率5年為26.19%(11/42)。兩組間比較差異有統計學意義(P<0.01)。觀察組在第2、3、4、5年死亡例數分別為3、5、5、5例，死因分別為高血壓、糖尿病、肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合癥、肝細胞癌、結核性腹膜炎、冠心病。

表2 兩組患者隨訪5年HBeAg/抗HBe轉換、HBV DNA陰轉率、存活率情況比較 (%)

2.3 不良反應 在5年的觀察治療過程中，未發生明顯不良反應。患者對恩替卡韋及安絡化纖丸耐受性良好。

3 討論

肝硬化是HBV不斷在肝細胞內復制，病毒產生的抗原刺激宿主的免疫系統，反復攻擊感染肝細胞，使肝細胞受損，變性，壞死或凋亡，并同時啟動抗損傷修復機制所導致的?？箵p傷系統一旦啟動激活，即使無病毒復制，也可通過自分泌或旁分泌途徑激活相關的炎癥因子并呈瀑布式擴展，使細胞外基質不斷的持續穩定增加聚積，促進纖維間隔形成并向假小葉方向進展，這種損傷與抗損傷的纖維化修復模式，貫穿了慢性肝病的各個階段，是肝硬化形成的基本病理過程。

慢性HBV感染所致的肝纖維化是發生肝硬化和肝癌的關鍵環節，及時有效地阻斷和/或改善肝纖維化是降低慢性HBV感染相關疾病病死率的關鍵[4]。慢性乙型肝炎(CHB)初治患者應用恩替卡韋治療48周的肝纖維化改善率為32%～39%[5]。因此，仍有3/5患者的纖維化進程未被改善。而且目前尚無推薦應用的抗纖維化治療的藥物。動物實驗結果提示安絡化纖丸可能通過多個通路/靶點發揮抗纖維化作用。以二甲基亞硝胺誘導形成的大鼠肝纖維化模型為研究對象，給予安絡化纖丸處理后肝組織纖維化程度明顯減輕，提示安絡化纖丸可能通過提高組織中MMP-2 的表達水平而促進肝纖維化改善。以四氯化碳誘導大鼠肝纖維化模型為研究對象，安絡化纖丸灌胃治療的發現：肝組織中TGFβ1mRNA表達水平顯著較低，TGFβ1蛋白表達水平也明顯降低，提示安絡化纖丸可能通過抑制肝組織中TGFβ1的表達促進肝纖維化的改善[6]。同樣以四氯化碳誘導的大鼠肝纖維化模型為研究對象，安絡化纖丸治療組大鼠肝組織中MMP-13的mRNA和蛋白相對表達水平均明顯升高，而基質金屬蛋白酶組織抑制物1/2的mRNA和蛋白相對表達水平顯著降低，提示安絡化纖丸可能通過抑制細胞外基質生成，促進其降解而發揮抗纖維化作用，同時安絡化纖丸治療組大鼠的肝細胞損傷程度顯著減輕[7]。

有研究認為ETV聯合安絡化纖丸同時治療比單一用藥更加有效[8]。采用恩替卡韋聯合安絡化纖丸治療，是乙型肝炎肝纖維化針對病因的最為關健的治療措施，恩替卡韋能強效抑制病毒復制，且有著高耐藥基因屏障，用于初治的CHB患者5年耐藥的發生率僅為1.2%[9]。本研究采用恩替卡韋和安絡化纖丸同時治療乙型肝炎失代償期肝硬化，通過5年觀察，有顯著提高恩替卡韋單獨治療肝纖維化的穩定率，降低肝硬化的進展。ALT及Alb(P﹤0.01)，Child-Pugh評分變化比較(P﹤0.05)，5年存活率觀察組67.85%，而對照組存活率26.19%(P﹤0.01)。由于肝纖維化的防治是一個長期的過程，抑制膠原纖維形成，促膠原降解等治療有著重要意義。苗亮等[10]作者分析后認為，恩替卡韋聯合安絡化纖丸治療，能顯著提高慢性乙型肝炎病毒感染者纖維化的改善率，提高穩定率。

恩替卡韋聯合安絡化纖丸治療，相對恩替卡韋單獨治療，能夠顯著延緩肝硬化的進展，增加存活率，減低死亡率。聯合用藥對失代償期乙型肝炎肝硬化有重要意義。