根除幽門螺旋桿菌對肝性腦病影響的Meta分析*

王 姍 張露丹 劉修超 李志國 曹 旭 葉永安

北京中醫藥大學東直門醫院消化內科 (北京 100700)

肝性腦病(HE)是嚴重肝病常見的并發癥及死亡原因之一。由于血氨水平升高、炎癥反應損傷，幽門螺旋桿菌(HP)感染可能促發HE[1]。一些研究表明，HP感染在HE患者中更為常見，并可顯著增加血氨水平，經抗HP治療后，HE癥狀似乎有所改善[2，3]。但一些系統評價和前瞻性研究認為，HP影響血氨升高及根除HP在降低血氨水平和改善HE方面證據不足，其獲益有待考量[4-6]。由于HP作為HE發生發展的獨立危險因素的重要性尚不清楚，本文試圖對根除HP治療對HE的影響進行Meta分析，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網、維普中文期刊數據庫、萬方數字化期刊全文數據庫，檢索時限自建庫起截至2019年9月31日。此外，手工追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞：肝性腦病、輕微型肝性腦病、亞臨床肝性腦病、肝腦、幽門螺桿菌、幽門螺旋桿菌；英文檢索詞：Hepatic Encephalopathies、Portal Systemic Encephalopathy、Hepatocerebral Encephalopathy、Portosystemic Encephalopathy、Hepatic Coma、Hepatic Stupor、Helicobacter pylori、Campylobacter pylori。

1.2 文獻納入標準 研究對象：符合HE、輕微型肝性腦病(MHE)、亞臨床肝性腦病(SHE)、門體分流性肝性腦病(PSE)、HP感染的診斷；干預措施：進行抗HP的三聯或四聯治療；結局指標：血氨水平、臨床癥狀、HE發生率、相關心理學測試結果如數字連接試驗(NCT)等；研究類型不限，不受語種和發表時間限制，病例資料完整。

1.3 文獻排除標準 研究內容未同時涉及HP和HE，或無抗HP治療；重復發表或數據相同的文獻僅取1篇；數據不完整或錯誤，無法進行數據合并的文獻。

1.4 文獻篩選和數據提取 兩位研究者獨立搜索和檢查相關研究，并通過與第三位研究者的討論解決分歧。資料提取的主要內容包括第一作者、發表時間、樣本量、診斷方法、治療方案、結局指標、結果數據及與方法學質量評價相關的信息。

1.5 文獻質量評估 采用JBI循證中心類實驗性研究質量評價工具(2016版)評價納入研究的總體質量。包括9個條目[7,8]，從研究變量的因果關系、基線、對照、結局指標的測量及資料分析等方面評價類實驗性研究的總體質量，每個條目均采用是、否、不清楚及不適用進行判定。

1.6 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，連續型數據采用均數差(MD)及其95%CI作為統計量；二分類數據采用相對危險度(RR)及其95%CI作為統計量。首先使用I2檢驗對各研究間的異質性進行評估，若各研究結果間I2<50%，認為研究結果間存在較小的統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若I2≥50%，則認為各研究結果間存在不可忽略的統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，并進一步分析異質性來源，采用敏感性分析或亞組分析等方法進行處理。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初步檢索出相關文獻580篇，排除重復文獻112篇，閱讀文題、摘要排除不相關文獻308篇，進一步根據納入與排除標準閱讀全文后排除144篇,最終納入文獻15篇[9-23]。

2.2 文獻基本特征 15篇文獻涉及1 250例HE患者(其中83例PSE患者)、353例MHE或SHE患者，單個研究樣本量12～321例，總體偏小。干預措施均為抗HP治療加基礎治療，基礎治療包括保肝、營養支持、通便等，抗HP治療方案有三聯、四聯，療程7～14 d。結局指標包括血氨水平、HE發生率、心理學測試結果等。納入研究的基本特征見表1。

表1 Meta分析納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的質量評價 15項研究各組基線具有可比性。3項研究[13,17,18]未標明采取的基礎治療方案是否相同。2項研究[9,15]未設立對照組。4項研究[9,10,11,13]未標明隨訪是否完整，1項研究[12]隨訪不完整，未采取處理措施。15項研究均未對結局指標在干預前后進行多維度測量，尤其存在前后自身對照的情況，干擾干預的效應，影響結果的可信度。3項研究[12,15,19]因部分結局指標的主觀性，其測量或判斷會受到前后學習效應的影響。11項研究[12,14-23]在資料分析時僅采用單因素方差分析，未控制混雜因素。綜合考慮，15項納入研究的方法學質量較低。納入研究的質量評價見表2。

表2 評估納入Meta分析的15篇文獻的研究質量

2.4 Meta分析結果

2.4.1 血氨水平 14項研究[9-11,13-23]報告了根除HP后血氨水平的變化。

總體異質性檢驗顯示異質性高(I2=91%，P<0.01)，選用隨機效應模型合并效應量見圖1。結果顯示，對比基礎治療，根除HP可顯著降低血氨水平，且差異有統計學意義[MD=-22.83，95%CI(-29.71～-15.94)，P<0.01]。

圖1 根除HP治療與基礎治療相比血氨水平變化的Meta分析結果

由于統計異質性較大，故進行敏感性分析：1)逐一排除納入研究，對各研究結果間進行敏感性分析，匯總結果顯示，剔除前與剔除后根除HP組與基礎治療組結果差異均有統計學意義，[MD=-24.68～-20.79，95%(CI-32.13～-14.32)，I2= 89%～91%]。2)為了判斷有無發表偏倚，對納入的14篇文獻繪制漏斗圖進行分析，結果顯示漏斗圖對稱性較好(見圖2)，認為不存在潛在的發表偏倚。3)亞組分析(見圖3)：共4項研究[9,15,16,20]認為對于MHE或SHE患者進行根除HP后，血氨水平下降，差異有統計學意義[MD=-30.59，95%CI(-55.29～-5.89)，I2=97%，P=0.02]；2項研究[19,23]報道了對于HE患者進行根除HP治療后，血氨水平下降，但差異無統計學意義[MD=-12.43，95%CI(-27.64～-2.79)，I2=75%，P=0.11]；1項研究[21]報道了對于PSE患者進行根除HP治療后，血氨水平下降[MD=-10.86，95%CI(-14.82～-6.90)，P<0.01]；7項研究[10,11,13,14,17,18,22]對象不統一，但進行根除HP后血氨水平都比基礎治療組下降，差異有統計學意義[MD=-23.08，95%CI(-29.71～-15.94),I2=3%，P<0.01]。提示在西醫常規治療的基礎上，聯用抗HP治療可以降低血氨水平。

圖2 根除HP治療與基礎治療相比血氨水平變化發表偏倚漏斗圖分析

圖3 根除HP治療與基礎治療相比血氨水平變化的亞組分析

2.4.2 NCT時間 2項研究[9,15]報告在根除HP前后NCT時間的變化?？傮w異質性檢驗顯示異質性低(I2=0，P=0.86)，選用固定效應模型合并效應量(見圖4)。結果顯示，對比基礎治療，聯用根除HP方案可改善NCT時間，差異有統計學意義[MD=-10.42，95%CI(-15.78～-5.05)，P<0.01]。

圖4 根除HP治療與基礎治療相比NCT時間變化的Meta分析結果

2.4.3 HE發生率 4項研究[9,10,11,13]報告了根除HP前后HE發生率變化。異質性檢驗顯示異質性低(I2=0，P=0.98)，選用固定效應模型合并效應量(見圖5)。結果顯示對比基礎治療，根除HP可減少HE的發生，差異有統計學意義[RR=0.56，95%CI(0.48～0.66)，P<0.01]。提示根除HP在減少HE發生率方面效果較好。

圖5 根除HP治療與基礎治療相比HE發生率變化的Meta分析結果

3 討論

氨在正常人體內含量極低，主要由腸道分解蛋白質產生，此外，血液循環中的尿素彌散至消化道黏膜，再經細菌分泌的尿素酶使尿素分解成氨。肝臟可在多種酶的作用下將氨合成尿素或其他含氮化合物，并由腎臟排出。定植于胃黏膜的HP可以分泌大量具有高度活性的尿素酶，水解尿素產生胃液氨，并被迅速吸收[24-27]。肝硬化HE患者因肝臟細胞功能受損，對血氨的清除能力下降，并常伴低胃酸、胃腸排空異常等原因導致氨從上消化道擴散進入體循環，引起血氨水平的升高[28]。有研究表明胃液氨合成的增加和血氨水平的升高與肝性腦病的頻繁惡化有關，且HP比其他細菌產生更多的尿素酶[1,29,30]。研究證實胃腸道細菌是胃腸道尿素酶活性的主要來源，在HP不存在的情況下，尿素酶的水解很少[31]。因此，HP由于其高效的尿素酶，可能對HE有潛在的作用，根除HP對HE會產生有益影響[9-23]。然而，研究表明HP產生的氨不足以影響大多數肝硬化HE患者的氨水平[5,32]，根除HP在降低血氨水平和改善HE方面的作用有待進一步研究證明[4]。

從Meta分析的結果來看，在治療HE患者時，根除HP與單純西醫基礎治療相比，可降低患者的血氨水平、改善NCT時間、減少HE發生率，以上說明根除HP對HE患者具有良好的治療效果。對血氨水平進行Meta分析時，納入14項研究的異質性較高，以研究對象不同進行亞組分析發現，根除HP對MHE、SHE、PSE患者均可改善其血氨水平。

由于臨床決策的復雜性，臨床醫生在對HE患者進行根除HP治療時需要綜合考慮。HP產生的氨對HE的作用可能與細菌數量及其在胃內的分布、胃內pH值、胃黏膜對氨的通透性、肝臟損傷和門靜脈分支循環有關。嚴重肝病患者感染HP后是否表現為明顯的HE還受到宿主對疾病的易感性、細菌菌株的差異以及其他環境因素的影響[1]。根除HP方案常為三聯療法即質子泵抑制劑(PPI)+2種抗生素或四聯療法即PPI+鉍劑+2種抗生素[33]。在進行HP根除時我們應考慮以下問題：首先，患者的依從性，因需同時服用3或4種藥物，每日2～4次，共14 d，并可能產生胃部不適、惡心和腹瀉等問題，所以治療時需要患者有良好的依從性，然而大部分HE患者具有神經系統損害，依從性較差；其次，需考慮抗生素的耐藥性以及對全身炎癥反應、腸道菌群的影響，對于腹腔感染、并發自發性腹膜炎、免疫力低下的患者，多種抗生素的使用有增加耐藥性，進一步加重感染的風險；改變已有的腸道菌群，對患者的排便狀態、血氨的代謝是否產生正向的影響尚未可知；此外，HE的發生發展因素復雜，根除HP對HE的影響機制尚未闡明，有研究表明無論HP根除是否成功，血氨水平均明顯下降，可能是抗生素抑制了腸道細菌生長造成血氨下降，并非根除HP導致血氨下降[34]。因此，對HE患者進行抗HP治療的獲益與藥物對患者的整體影響仍需謹慎權衡。

本研究具有一定的局限性：①納入研究的異質性較高，考慮總體異質性來源在于納入文獻的研究對象不同、基礎病因不同、病情輕重程度、基線水平存在差異；②其中2項研究[9,15]血氨單位為μg/ml，1項研究[21]血氨單位為μg/dl，為合并數據，統一轉換為μmol/L，可能是造成偏差的一個原因；③HP診斷時采用酶聯免疫吸附試驗不能區分是活動性還是慢性HP感染[1]，所以慢性HP感染或活動性HP感染者對HE發生發展的影響不能確定，也是造成偏差的一個原因；④納入研究的樣本量較小，缺乏多中心、大樣本的研究，可能會影響本研究結果的精確性；⑤由于現有資料有限，HE的基礎疾病病因、HP的數量及其在胃內的分布、胃pH值、胃黏膜對氨的通透性以及門靜脈分支循環等因素均不包括在我們的分析之內，因此HP感染和HE之間的明確關系無法建立；⑥本研究納入研究的結局指標存在不一致，除以上分析的指標外，還有胃液氨、軌跡描繪試驗、構建能力測試、NCT分級、臨床癥狀等，結局指標差異大，無法進行合并分析，研究資源利用率低。

總之，本研究表明根除HP可改善HE基礎治療的療效，抗HP感染可能是HE潛在治療方法之一。結合本研究的結果和局限性，建議在今后的研究中應注意方案設計，開展更嚴謹的多中心、前瞻性、大樣本研究，并考慮不同HE基礎疾病病因、肝功能分級、HP測定方法、胃pH值、門靜脈分支循環等因素的影響，以便確定根除HP是否可以作為HE常規治療之外的一種治療措施在臨床使用。