解毒涼血法聯(lián)合西藥治療慢加急性肝衰竭M(jìn)eta分析*

時(shí) 克 黃云義 侯 杰 王憲波

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心 (北京, 100015) 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

慢加急性肝衰竭是指在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償，臨床表現(xiàn)為黃疸、凝血功能障礙、腹水和肝性腦病，特點(diǎn)是病情重，進(jìn)展快，短期病死率高。其中乙型肝炎相關(guān)的慢加急性肝衰竭占國(guó)內(nèi)肝衰竭的80%～90%[1,2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前尚沒(méi)有特效治療藥物，主要采用對(duì)癥治療、人工肝和肝移植[2]。慢加急性肝衰竭在中醫(yī)學(xué)屬于“急黃”“瘟黃”等病范疇，病機(jī)是正虛邪實(shí)，主要病因是濕熱疫毒，故解毒涼血利濕法最常用。近年來(lái)開(kāi)展了不少關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療慢加急性肝衰竭的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，但目前沒(méi)有關(guān)于涼血解毒法治療本病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，筆者通過(guò)對(duì)解毒涼血法治療慢加急性肝衰竭的隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)該法在臨床應(yīng)用的有效性及安全性，以期為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型：納入研究的文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，無(wú)論是否采用盲法。②研究對(duì)象：符合《肝衰竭診治指南》標(biāo)準(zhǔn)[3]中慢加急性肝衰竭的患者，無(wú)年齡、性別、種族限制。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者為解毒涼血法聯(lián)合西藥治療，對(duì)照組患者為西藥治療。用藥種類(lèi)、療程不限。④結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)：包括死亡率，臨床顯效率，肝功能包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)和不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、專家述評(píng)、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。②急性、亞急性及慢性肝衰竭文獻(xiàn)。③干預(yù)措施非解毒涼血法的文獻(xiàn)。④數(shù)據(jù)信息不全的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)；檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)建庫(kù)至2019年11月；語(yǔ)言為中文和英文。運(yùn)用檢索詞“慢加急性肝衰竭”“解毒涼血法”“解毒”“涼血”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“acute-on-chronic liver failure”“blood cooling and detoxification method”“detoxifying”“blood cooling”“randomized controlled trial”進(jìn)行檢索，并進(jìn)行手工檢索及文獻(xiàn)二次檢索，以保證全面檢索文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與提取 兩名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，資料提取內(nèi)容包括:①題目、作者姓名、發(fā)表時(shí)間；②樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施、療程；③觀察結(jié)局指標(biāo)。如有分歧，可通過(guò)討論協(xié)商或請(qǐng)求第三方解決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源。上述7條采用“是”“否”和“不清楚”進(jìn)行評(píng)價(jià)。“是”意味著低風(fēng)險(xiǎn)，“否”意味著高風(fēng)險(xiǎn)，“不清楚”意味著風(fēng)險(xiǎn)不確定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan5.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P≥0.1，I2≤50%，說(shuō)明異質(zhì)性較小，使用固定效應(yīng)模型;若P<0.1，I2>50%，說(shuō)明存在顯著異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示，計(jì)量資料用均數(shù)差(MD)表示，兩者均用95%可信區(qū)間(CI)表示。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)特征 初步檢索1 709篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)853篇，閱讀題目和摘要后剔除642篇，剩余112篇下載并閱讀全文評(píng)估，進(jìn)一步剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)89篇，最終納入13篇文獻(xiàn)[4-16]，均為中文文獻(xiàn)。共計(jì)1 191例患者，試驗(yàn)組658例，對(duì)照組533例，文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1。

表1 文獻(xiàn)基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的13篇文獻(xiàn)，2篇文獻(xiàn)[5,15]提及用隨機(jī)數(shù)字表法，其余僅提及隨機(jī)字樣。1篇[4]提及采用密閉式信封隱藏，1篇[16]采用中央隨機(jī)系統(tǒng)。所有文獻(xiàn)均未提及對(duì)研究者和受試者施盲。4篇文獻(xiàn)[4,9,12,15]提及失訪，1篇文獻(xiàn)[4]對(duì)缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行ITT分析。所有文獻(xiàn)基線數(shù)據(jù)具有可比性，主要結(jié)果報(bào)道完整，文獻(xiàn)整體質(zhì)量一般，見(jiàn)圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 死亡率 共納入5篇文獻(xiàn)[4-8]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示不存在異質(zhì)性(P= 0.83，I2= 0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示解毒涼血法聯(lián)合西藥治療的患者其死亡率較單純西藥治療的下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(RR= 0.50，95%CI(0.37,0.68)，P<0.00001)]見(jiàn)圖2。

圖2 死亡率森林圖

2.3.2 顯效率 共納入5篇文獻(xiàn)[8-12]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示不存在異質(zhì)性(P=0.51，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示解毒涼血法聯(lián)合西藥治療的患者臨床顯效率明顯高于單用西藥者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(RR=1.57，95%CI(1.29,1.91)，P<0.00001)]見(jiàn)圖3。

圖3 臨床顯效率森林圖

2.3.3 PTA 共納入11篇文獻(xiàn)[4,6,7,9-16]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2= 79%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示解毒涼血法聯(lián)合西藥治療的患者，其PTA改善優(yōu)于單用西藥者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD= 16.82，95%CI(12.06，21.59)，P<0.00001]見(jiàn)圖4。

圖4 PTA改善分析森林圖

2.3.4 ALT 共納入7篇文獻(xiàn)[4,9,10,12-14,16]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示存在顯著異質(zhì)性(P= 0.007，I2= 66%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示解毒涼血法聯(lián)合西藥治療的患者ALT改善優(yōu)于單用西藥者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD= -16.38，95%CI(-24.16，-8.60)，P<0.0001]見(jiàn)圖5。

圖5 ALT改善分析森林圖

2.3.5 TBil 共納入11篇文獻(xiàn)[4,6,7,9-16]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示存在顯著異質(zhì)性(P<0.00001，I2= 98%)，敏感性分析：對(duì)納入文獻(xiàn)逐一剔除后發(fā)現(xiàn)，剔除劉勇，龐國(guó)宏后，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P= 0.0001，I2=75%，異質(zhì)性較前減小，故剔除以上2篇文獻(xiàn)后重新分析。納入9篇文獻(xiàn)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示解毒涼血法聯(lián)合西藥治療的患者TBil改善優(yōu)于單用西藥者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD= -67.11，95%CI(-91.32，-42.90)，P<0.00001]見(jiàn)圖6。

圖6 TBil改善分析森林圖

2.3.6 不良反應(yīng) 2篇文獻(xiàn)[4,12]報(bào)道了患者服用中藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉，少量頻服或?qū)ΠY治療后均緩解，其他文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)。

2.3.7 敏感性分析 對(duì)所有納入的文獻(xiàn)進(jìn)行逐一剔除后，顯示結(jié)果未發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，說(shuō)明敏感性低，結(jié)論穩(wěn)定性高。

2.3.8 發(fā)表偏倚分析 有11篇文獻(xiàn)[4,6,7,9-16]對(duì)PTA進(jìn)行研究，我們對(duì)這11篇文獻(xiàn)進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖分布不對(duì)稱，可能存在發(fā)表偏倚見(jiàn)圖7。

圖7 倒漏斗分析圖

3 討論

慢加急性肝衰竭多為“疫毒”為患，最常見(jiàn)濕熱之邪[17]。“瘀熱以行，身必發(fā)黃”，《血證論》曰：“血受熱則煎熬成塊”，說(shuō)明熱與瘀的關(guān)系，瘀熱相搏，毒熱熾盛，深入營(yíng)血，則生變證，故毒、熱、瘀三者相互交結(jié)，互為因果[18]。姜春華教授提出“早用清熱解毒、早用涼血活血、早用通腑攻下”，針對(duì)慢加急性肝衰竭濕熱疫毒和內(nèi)生濁毒(內(nèi)毒素)的特點(diǎn)，臨床采用清熱解毒、涼血活血治法，以祛濕熱、消瘀滯、解毒邪，及早頓挫病勢(shì)，截?cái)嗖∏檫M(jìn)展。通過(guò)研究納入的13篇文獻(xiàn)，總結(jié)解毒涼血法常用的中藥有茵陳、梔子、大黃、黃連、赤芍、牡丹皮、紫草、蒲公英、白術(shù)、茯苓等。“諸病黃家，但當(dāng)利其小便”，茵陳能除濕散熱結(jié)；梔子清熱利濕退黃，使?jié)駸釢岫緩男”愣猓淮簏S通腑瀉熱，清熱解毒；牡丹皮、赤芍、紫草涼血活血；蒲公英善清肝熱，利膽退黃；“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，白術(shù)，茯苓健脾利濕，可助中焦運(yùn)化。本研究以患者的死亡率、臨床顯效率、肝功能、凝血酶原活動(dòng)度為主要研究指標(biāo)，利用Meta分析證明解毒涼血法聯(lián)合西藥治療慢加急性肝衰竭的優(yōu)勢(shì)。結(jié)果顯示，該聯(lián)合法在降低死亡率，提高臨床顯效率，改善肝功能和凝血功能方面優(yōu)于單用西藥。濕熱交蒸、瘀熱相搏、毒邪內(nèi)蘊(yùn)是造成肝細(xì)胞壞死，內(nèi)毒素誘導(dǎo)的繼發(fā)性肝細(xì)胞損傷和多種嚴(yán)重并發(fā)癥的基礎(chǔ)[18]。解毒涼血法能清解血分之熱，抑制免疫損傷，改善微循環(huán)，減輕組織缺血缺氧，促進(jìn)內(nèi)毒素排出體外，使邪祛正復(fù)[19，20]。特別是疾病早、中期，能夠有效消退黃疸，防止?jié)駸岫拘皟?nèi)陷心包、預(yù)防肝性腦病，阻斷內(nèi)毒素誘導(dǎo)的繼發(fā)性肝損傷[4]。

本研究納入的13篇文獻(xiàn)敏感性低，結(jié)論穩(wěn)定性高，研究結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚。同質(zhì)性較好，但存在異質(zhì)性因素，分析異質(zhì)性的原因可能與各研究的方法學(xué)質(zhì)量，病情分期不同，用藥種類(lèi)、劑量和療程長(zhǎng)短有關(guān)，以上因素對(duì)結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生一定的影響。其中僅2篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，其他文獻(xiàn)中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)無(wú)法判定。在今后臨床研究中需開(kāi)展多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲的對(duì)照研究，詳細(xì)報(bào)道病例的退出和脫落情況，采用意向性分析，提供更高級(jí)別的證據(jù)。

綜上所述，本研究提示解毒涼血法聯(lián)合西藥治療慢加急性肝衰竭能夠有效降低臨床死亡率，提高臨床顯效率，改善患者肝功能和凝血功能，為臨床治療提供了客觀數(shù)據(jù)支持。