不孕癥的免疫相關問題研究進展

黃文，李玲，盛正和

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧；2.柳州市人民醫院中醫科，廣西 柳州）

0 引言

我國對不孕癥的定義是指育齡期女性和具有正常的生殖能力的配偶同居至少2 年（美國生殖醫學會2013 年標準定義為1 年[1]），有著正常性生活且無避孕措施條件下仍然無法受孕。隨著環境惡化、不良生活習慣、性疾病泛濫等不良因素的增多，不孕癥的發病率明顯升高。由于人口統計學特征的差異以及采用不孕癥定義標準的不同，各地調查數據得到不孕癥的發病率結果有所差異，但值得肯定的是，在我國其發病率已然從20 世紀80 年代末的2%～5%[2]上升到近年來的10%以上，目前仍有上升趨勢。不孕癥病因較為復雜，除輸卵管因素、排卵因素、子宮因素等原因外，免疫因素也是其重要病因，約占10%[3]。還有部分不明原因的不孕癥，雖然其發病機制尚不明確，但很多證據都支持與免疫因素相關[4]。通過查閱相關文獻，對女性不孕癥的免疫相關問題研究進展報告如下。

1 母胎免疫與不孕

妊娠其實是一種半同種異體移植過程，為保證來自父系的半同種組織在母體中不被攻擊，母胎免疫耐受機制起著關鍵的作用[5]。母胎界面是母體與胎兒直接接觸的界面，作為免疫耐受的關鍵部位[6]，其中的蛻膜免疫細胞（主要包括自然殺傷細胞、巨噬細胞和T細胞）發揮著重要的調控作用，任何因素造成母胎界面免疫微環境紊亂，都可能導致自然殺傷細胞和巨噬細胞活性增強或T 細胞功能減弱，致使免疫耐受失敗，造成不孕、流產等不良妊娠結局的發生[7]。

2 血栓前狀態與不孕

血栓前狀態(prethrombotic state， PTS) 是指多種因素作用下，機體的凝血、抗凝和纖溶系統功能失調或障礙的一種病理過程。其中抗磷脂抗體被認為是誘發獲得性PTS 的主要原因，與其結合磷脂結合蛋白引起抗凝因子和凝血因子功能紊亂異常有關[8]，但其易栓機制在分子水平上仍有待進一步研究[9]。

目前認為，PTS 是血栓形成前機體所處的一種高凝狀態，其引起不孕癥的原因，是誘導子宮內膜組織形成微小血栓，血液供應減少導致子宮內膜容受性紊亂[10]，影響精子通過和受精卵的著床。而判定母體是否處于PTS，除對凝血功能（包括D-二聚體）指標進行評價外，血清同型半胱氨酸（HCY）也是一項重要的指標[11]。

3 不孕癥的免疫因素分類

女性不孕癥的免疫因素可分為同種免疫型和自身免疫型，同種免疫型主要與母胎免疫耐受機制失常有關，而自身免疫型則與母體自身抗體有關，是免疫性不孕癥中常見的類型，其自身抗體可分為兩類[12]，即組織非特異性自身抗體和組織特異性自身抗體，前者有抗磷脂抗體、抗核抗體等，后者有抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、抗卵巢抗體、抗甲狀腺抗體等，這些抗體主要通過干擾受精和著床過程而影響受孕。

3.1 抗磷脂抗體

抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody， APLA) 是一組與血栓形成有關的自身抗體，其主要包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝劑和抗β2-糖蛋白I 抗體等[13]。APLA 不僅出現在自身免疫性疾病中，也出現在感染性疾病、代謝性疾病、腫瘤及原發性高血壓等疾病中[14,15]，甚至還與一些藥物的濫用有關，Ulcova-Gallova Z 等[16]研究指出，長期使用激素避孕可能是不孕女性APLA 水平升高的原因。

目前為止，APLA 在生殖領域的研究多聚焦在復發性流產方面，在女性不孕癥中的研究相對較少。APLA 導致女性不孕癥的機制可以從兩個方面闡述，目前主要觀點認為，APLA 誘發機體處于PTS，影響子宮內膜的容受性，從而導致著床失敗，也有研究[17]認為這種著床失敗可能與APLA 在著床早期干擾子宮蛻膜化有關。另一種觀點[17,18]則表示，APLA 與磷脂結合蛋白相結合的特性，可能會造成卵巢儲備減少、破壞卵母細胞的發育，進而影響卵子的形成，導致女性不孕。

3.2 抗精子抗體

抗精子抗體(anti-sperm antibody， AsAb)陽性是女性免疫性不孕癥中較常見的類型，當AsAb 在女性的生殖道上與精子表面抗原結合后，精子發生凝集、制動[19]，此時的精子活力減弱，加之宮頸粘液屏障的作用，很大程度上降低了精子的生存率，阻礙其與卵子結合。誘發機體產生AsAb 的原因是多方面的，各種因素所致女性局部生殖道的損傷就是其中一大主因，章艷燕等[20]用回顧性分析的方法證實了AsAb 陽性表達與人工流產有關。還有數據[21]表明，在不使用避孕措施的情況下，反復更換性伴侶的女性中AsAb 的陽性率明顯高于正常水平。此外，感染因素通過影響機體免疫功能也可導致女性不孕。女性常見的生殖道感染中沙眼衣原體、支原體、淋球菌等病原體，不僅直接對生殖器官造成損害（尤其是輸卵管炎癥[22]），還破壞生殖道的生理屏障，誘發機體免疫功能損傷，產生AsAb 等多種抗體導致女性不孕[19]。近年來臨床上還報道，AsAb 的陽性表達與幽門螺桿菌（HP）感染相關，具體機制可能是Hp 的鞭毛蛋白與精子之間具有抗原同源性，形成了免疫交叉反應[23]。

3.3 抗卵巢抗體

臨床上，促排卵藥物的使用、感染以及創傷等因素可能與(antiovarian antibodies， AoAb)的產生有關[24]。卵巢組織結構復雜，包括卵巢顆粒細胞、卵母細胞、黃體細胞等，所以AoAb 的表達可從多方面影響卵巢的功能，導致卵泡發育不良、卵泡閉鎖加快，甚至不排卵。也有證據[25]表明，卵巢早衰作為女性不孕癥的常見原因，可能是由AoAb 介導的自身免疫攻擊導致卵巢損害的結果。

3.4 抗子宮內膜抗體

大多數觀點認為，抗子宮內膜抗體(endometrium antibody，EmAb) 的產生與人工流產術、剖宮產術造成的創傷及術后繼發的感染，免疫內環境失衡有關[26]。EmAb 結合子宮內膜抗原形成特異性結合反應，造成內膜損傷及功能異常，阻礙受精卵著床，導致不孕。還有觀點[20]認為子宮內膜異位癥的發生是EmAb 的過度表達的結果，這可能成為EmAb 導致女性不孕的另一個因素。

3.5 抗甲狀腺抗體

抗甲狀腺抗體(anti-thyroid antibodies， ATA) 主要有抗甲狀腺球蛋白抗體 (TGAb) 和抗甲狀腺過氧化物酶抗體 ( TPOAb) 兩種，ATA 陽性容易誘發甲狀腺功能異常，反饋性引起下丘腦促甲狀腺激素釋放激素分泌紊亂，造成垂體-性腺軸的不穩定[27]，影響性激素分泌水平及性腺功能，導致女性不孕風險增加。目前單純性ATA 陽性導致不孕癥的機制尚不明了，但多項研究數據表明即使在甲狀腺功能正常的情況下，ATA 的陽性表達，可能是導致不孕癥的原因[4][28]。

4 現代西醫治療

4.1 避免抗原接觸

男性精液含有精子和精漿等其他成分，其中的抗原物質能使女性生殖道敏感，導致局部或全身免疫反應[29]。臨床上使用避孕套性交或利用現代輔助生殖技術（精子處理、體外受精等），可很大程度上避免了精液中抗原物質與女性免疫活性細胞接觸，使抗體水平下降甚至消失，保證受精和孕卵著床過程的順利進行。

4.2 抗凝療法

對有血栓傾向的不孕女性可試驗性進行抗凝治療，臨床上主要是低分子肝素和小劑量阿司匹林的應用，通過防止或減少子宮內膜微血栓形成，增加血供，進而改善內膜容受性，提高受孕率。還有臨床現象表明[30]，應用阿司匹林對不孕癥女性進行抗凝治療的同時，其抗炎作用也有利于妊娠成功。除了抗凝治療外，對高HCY 血癥的不孕患者，很多證據支持將葉酸、維生素B12 常規應用于治療中[31]。

4.3 免疫抑制療法

臨床上主要利用腎上腺皮質激素發揮抗炎、抑制免疫反應的作用，以減輕體內血清及生殖道分泌物中的抗體滴度，對于治療免疫性不孕癥確有療效，可以提高受孕率[32]。用法可分為低劑量持續療法、中劑量療法、大劑量間歇療法和局部療法四種，其中局部療法指是，對宮頸粘液中存在AsAb 的不孕女性，于陰道局部應用氫化可的松制劑進行治療[33]。

4.4 其他

由于受孕女性在用藥中的諸多禁忌，抗凝藥物、激素在治療不孕癥方面還存在爭議，其他治療如生物制劑、丙種球蛋白、抗腫瘤壞死因子α 抗體、脂肪乳等的應用也缺乏科學規范的臨床指導。一般認為，女性的卵子在出生時就已經固定存在，而免疫因素可從多方面干擾卵子的生成，隨著人造卵子研究的推進，利用干細胞培育新的卵子有望應用于臨床不孕癥的治療。此外，調節性T 細胞（Tregs）作為T 細胞的一個亞群，在調節免疫耐受中起主導作用，通過調節Tregs 增強母體免疫耐受，可作為免疫性不孕癥治療的新靶點[34]。

5 傳統中藥治療

免疫因素導致的女性不孕屬中醫“不孕癥”的范疇，經過臨床實踐總結，中醫治療不孕癥多主張從補腎與活血兩方面論治[35,36]，通過辯證配合疏肝健脾、清熱祛濕等治法，結合現代西醫治療，可明顯促進抗生殖抗體轉陰，提高受孕機率。

6 展望

隨著不孕癥發病率的上升，其對患者家庭、婚姻及自身心理健康造成的影響逐漸被重視，已然成為一個社會性的醫學問題。不孕癥的免疫發病機制復雜，治療上免疫抑制劑、激素、阿司匹林等藥物的使用，對胎兒生長發育有一定影響，甚至還有致畸的風險，因而更加安全有效的免疫療法有待實現并運用于臨床。另外，大量臨床研究[37]表明，中藥可調節人體激素水平和免疫系統，治療免疫性不孕方面療效肯定，但在分子機制上還缺乏有力的證據，需要結合現代科技手段進一步探尋。