補中益氣湯干預糖尿病腎病機理探討

陳家葳，支曉鳳，謝春光

（1.成都中醫藥大學，四川 成都；2.成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都）

0 引言

糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy DN）是糖尿病最常見的微血管并發癥之一。無論是1 型還是2 型糖尿病，30%～40% 的患者可出現腎臟損害，而2 型糖尿病中約5%的患者在被診斷為糖尿病的同時就已存在糖尿病腎臟損害。DN 是糖尿病最常見、最嚴重的微血管并發癥之一，是最終導致終末期腎功能衰竭最常見的病因。嚴重影響著患者的預后，大量耗費醫療資源。延緩腎功能惡化進展是治療糖尿病腎病的關鍵[1]。其發病機制與糖代謝異常、腎臟血流動力學改變、氧化應激、細胞因子的作用、遺傳因素等有關。

現代醫學治療DN 主要包括早期干預各種危險因素等措施以及終末期腎病的腎臟替代治療，早期干預各種危險因素包括飲食治療、控制血糖、控制血壓、調脂治療、并發癥治療等。中醫對DN的認識以及其治療都有獨到的見解，故探索中醫對DN 的認識以及治療方案具有獨特而又深遠的意義，筆者在目前的學習以及臨床工作總結中有幸對補中益氣湯對于干預糖尿病腎病的機理有粗淺的見解，下面筆者將從中西醫角度探討其干預糖尿病腎病的機理。

補中益氣湯出自李東垣《脾胃論》一書，方由黃芪、炙甘草、人參、當歸身、橘皮、升麻、柴胡、白術組成，臨床上常運用廣泛，并或效顯著。

1 臨床研究

1.1 減少氧化應激

中藥黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，味苷、性溫，有補氣升陽、固表止汗、托毒排膿、利水消腫等功效，其化學成份主要包括類、多糖、氨基酸以及多種微量元素[2]。黃芪甲苷（又稱黃芪皂苷IV）是黃芪的主要活性物質，具有保護組織器官[3]、降低血糖、抗炎、抗氧化和抗細胞凋亡等藥理作用，在防治急性腎損傷、膜性腎病、糖尿病腎病等腎臟疾病中發揮重要作用[4,5]。叉頭框轉錄因子O（forkhead box O，Fox O）是體內眾多重要信號傳導通路中的關鍵調控因子之一。Fox O 轉錄因子受上游磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）磷酸化級聯通路調控，其又可調控下游靶基因表達，主要通過轉錄和傳導各種生長因子及細胞因子信號，從而調節細胞增殖、氧化應激、細胞凋亡、細胞自噬和免疫反應等方面發揮重要生物學效應，其中Fox O1 在腎臟疾病發病機制中發揮重要作用[6]。目前有研究發現，黃芪甲苷可能通過抑制PI3K/Akt 信號通路，從而使Fox O1 磷酸化水平減少，Fox O1活性增加，從而減緩糖尿病腎病發展進程，另外還發現ROS（反應性氧化物質）是糖尿病腎病發病機制的核心，而黃芪甲苷可能通過激活Fox O1 的活性，使BNIP3 表達水平增加，啟動線粒體自噬，清除ROS，減少氧化應激損傷，進而緩解DN 的進展[7]。

1.2 調節細胞因子及腎臟血流動力學

黃芪多糖（APS）是從豆科植物黃芪中提取的大分子復合物[8]，有研究表明，轉化生長因子β1(TGF-β1）是導致糖尿病患者腎臟硬化和肥大的主要原因。TGF-β1 可促進成纖維細胞增殖分化；可抑制腎臟細胞增殖分化，導致腎臟細胞體積增大，腎小球肥大。APS 可以抑制TGF-β1 在受損傷腎小球細胞上的過度表達，延緩腎小球的硬化與肥大[9]，從而減緩DN 的進程。另外有研究發現當歸以及黃芪的配伍也可以降低TGF-β1 在腎臟組織中的表達以及調節糖尿病腎病腎臟血流動力學[10]從而保護糖尿病腎病的腎臟組織。甘草屬于豆科植物，是最常用的中草藥之一。另外，補中益氣湯中人參是一味古老的中藥，具有極高的營養價值，含有豐富的多糖、人參皂苷及其他微量元素，其中人參多糖（WGP）具有良好的抗腫瘤、抗氧化、降血糖、調節免疫等多種生物活性[11]。研究發現[12]，WGP 能夠降低血糖，改善DN 小鼠腎功能，減少腎組織中膠原蛋白和粘著蛋白過度沉積。WGP 可能是通過抑制激活環磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate，c AMP)/ 蛋白激酶A (protein kinase A，PKA) /環磷腺苷效應元件結合蛋白 (c AMPresponse element binding protein，CREB) 信號通路激活，進而阻斷腎小管上皮細胞向間質細胞轉化進程，最終減輕腎纖維化程度。除此之外，還有研究表明，18β-甘草次酸（GA）是甘草中的主要有效成分，18β-GA 具有廣泛的藥理學作用，目前已知的包括抗炎、抗潰瘍、抗過敏、降血脂、鎮咳、平喘、抗腫瘤、抗病毒、免疫調節、以及治療心血管疾病、抗氧化和腎上腺皮質激素樣作用等[13,14]。此外，最近幾年來GA 在腎臟相關疾病的治療研究方面也有很大進展，包括其對于腎臟缺血再灌注以及腎臟慢性鎘中毒的保護作用等[15,16]。李小琴等人[17]實驗發現GA 可以通過促進尿肌酐排泄、減少尿蛋白、抑制腎臟細胞的凋亡以及抑制細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號通路激活的方式來發揮其腎臟保護作用機制，延緩DN 的進展。

2 理論溯源

祖國醫學無蛋白尿一說，但根據其臨床表現，可將其病機歸于“精氣下泄”，屬于精微物質，應當固守在人體內，現代醫學認為蛋白質是構成人體及維持生命活動的基本物質，為人類活動提供能量。祖國傳統醫學認為“精氣”宜藏不宜泄，脾主升清，為后天之本，“清”即水谷精微等營養物質，脾氣上升，將胃腸吸收的水谷精微上輸心、肺、頭面化生氣血，濡養全身。若脾氣虛弱不能升清，則會出現精微下流，可表現為蛋白尿。腎主藏精，為人體生命的本源，為“后天之本”、“封藏之本”，宜藏不宜泄，《醫碥·雜癥》說：“腎以閉藏為職”。腎氣封藏則精氣盈滿，人體生機旺盛，若封藏失職則會出現蛋白尿。而補中益氣湯中重用黃芪為君，補中氣、固表氣，再臣以人參大補元氣；炙甘草補脾和中，君臣相伍，《醫宗金鑒》謂“黃芪補表氣，人參補里氣，炙甘草補中氣”，可大補一身之氣，白術補氣健脾，助脾運化。陳皮理氣和胃，使諸藥補而不滯。方中更用升麻、柴胡相伍，升陽舉陷，與人參、黃芪配伍可提升下陷之中氣，諸藥合用，即補益中焦脾胃之氣，又可提升下陷之氣。“少陽樞機不利”是多種腎系疾病的重要病理機制環節，《傷寒論》中曾有小柴胡湯治療腎病的論述，取其和解少陽之法。目前臨床上也有運用和解法治療腎病的實例，總體以和解少陽、通利三焦為正治[18]。而補中益氣湯中柴胡一味可透少陽之邪，并能疏泄氣機之郁滯，故可考慮其可以緩解DN 癥狀。另外，李東垣補中益氣湯具有補氣升陽、甘溫除熱的功效，江丹[19]等人認為早期DN 以脾氣虛弱、清氣下陷為其主要的病機，有時還兼夾瘀血等癥，與補中益氣湯方證極為相似，在其臨床觀察70 例患者運用補中益氣湯后發現該方能降低早期DN 患者的微量白蛋白尿并且使空腹血糖水平較治療前下降。

3 結語

綜上所述，補中益氣湯在治療DN 方面是確有療效的。從I 期DN 的可有一過性蛋白尿到IV 期可出現大量蛋白尿，可見蛋白尿的出現貫穿DN 疾病的始終，故及時有效地減少尿白蛋白，縮短尿白蛋白存在的時間，是逆轉或延緩早期糖尿病腎病的發生和發展、保護腎臟的關鍵[20]。此時，中醫通過辯證用藥減緩DN 的進程以及減少蛋白尿就顯得極具優勢與重要。而從現代醫學角度分析，黃芪中所含有的黃芪甲苷、黃芪多糖、人參多糖、甘草次酸等成分在不同程度上可能通過減少氧化應激的損傷、調節細胞因子作用以及腎臟血流動力學緩解了DN 的發展進程，但關于補中益氣湯中其他藥用成分對緩解DN 的研究仍不夠深入。目前的研究只是初步探索，相關研究所提供的可靠數據仍然不夠，例如樣本量不夠大，研究分析不夠深入，研究設計、變量控制尚不夠嚴謹，故在補中益氣湯治療DN 上仍須做更多更深入的臨床研究，以便有更多的方法和更深入的機制探討以指導臨床上補中益氣湯治療DN。