非小細(xì)胞肺癌外科治療的熱點(diǎn)研究進(jìn)展

黎小云，唐小軍

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院肺癌中心，四川 成都)

0 引言

肺癌作為常見的惡性腫瘤之一，其病理類型約85%為非小細(xì)胞肺癌，目前對(duì)于早期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式為肺葉切除術(shù)+系統(tǒng)性肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。但隨著人們健康意識(shí)的提高及肺癌篩查技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的早期肺癌被發(fā)現(xiàn)，尤其是直徑小于2cm 的肺部小結(jié)節(jié)。對(duì)于這部分患者肺段切除術(shù)是否可達(dá)到肺葉切除術(shù)同等的根治效果。另外部分患者初次診斷時(shí)就發(fā)現(xiàn)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)于N2 期非小細(xì)胞肺癌目前主要的爭(zhēng)議及研究熱點(diǎn)是外科手術(shù)在綜合治療中的地位，尤其對(duì)于臨床可切除的局部晚期肺癌(N2) 患者[1]。目前ACCP(American College of Chest Physicians)及NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南對(duì)于N3 期非小細(xì)胞肺癌均視為手術(shù)禁忌，但是否所有N3 期患者均無法從手術(shù)中獲益？本文就上述熱點(diǎn)問題研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期非小細(xì)胞肺癌的外科治療及研究提供依據(jù)和方向。

1 早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式

隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的肺部小結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，研究表明約有10-20%的小結(jié)節(jié)為早期肺癌[2]，目前對(duì)于早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式仍為肺葉切除術(shù)，NCCN 指南對(duì)亞肺葉切除術(shù)的指征為肺部結(jié)節(jié)小于或等于2cm，并且滿足以下條件之一：?jiǎn)渭冊(cè)幌侔荒ゲＡС煞执笥?0%；腫瘤倍增時(shí)間大于400 天。隨著胸腔鏡肺段切除手術(shù)的不斷成熟，越來越多的肺部小結(jié)節(jié)患者被予以肺段切除術(shù)，從而關(guān)于早期肺癌肺段切除術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥及遠(yuǎn)期預(yù)后的研究也越來越多，目前就早期肺癌肺段切除術(shù)最主要的爭(zhēng)議是關(guān)于肺段切除術(shù)能否達(dá)到肺葉切除術(shù)相同的根治效果[3]，其是否增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及降低遠(yuǎn)期預(yù)后。

目前關(guān)于肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù)近期并發(fā)癥的隨機(jī)對(duì)照研究為Kenji Suzuki 等的研究[4]，研究結(jié)果顯示兩種手術(shù)方式術(shù)后支氣管胸膜漏、肺部感染、膿胸等近期并發(fā)癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Zhang 等[5]通過多中心回顧性分析了對(duì)于年齡大于65 歲的I 期肺癌患者，肺段切除術(shù)的圍術(shù)期指標(biāo)(術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間等)優(yōu)于肺葉切除術(shù)。對(duì)于肺功能的保存，Shinya Tane 等的研究結(jié)果顯示肺段切除術(shù)優(yōu)于肺葉切除術(shù)[6]。Ginsberg RJ 等通過隨機(jī)對(duì)照研究比較了T1 期非小細(xì)胞肺癌的局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)期生存率，研究結(jié)果提示亞肺葉切除的局部復(fù)發(fā)率更高，5 年生存率較肺葉切除術(shù)差[7]。但該研究中亞肺葉切除包括了部分楔形切除及部分T1c 期患者，尚不能完全認(rèn)為對(duì)于T1a-b 期非小細(xì)胞肺癌肺段切除術(shù)無法達(dá)到肺葉切除術(shù)的根治效果。另外一系列傾向性匹配研究[8-11]表明，對(duì)于IA 期肺癌患者，腫瘤直徑≤2cm，肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù)的近期并發(fā)癥無明顯差異，并可達(dá)到肺葉切除術(shù)相同的根治效果，5 年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，目前就肺段切除術(shù)的圍術(shù)期指標(biāo)及對(duì)患者肺功能的保存優(yōu)于肺葉切除術(shù)已基本達(dá)成共識(shí)，對(duì)于早期肺癌，尤其是腫瘤直徑≤2cm 患者，肺段切除術(shù)可達(dá)到肺葉切除術(shù)相同的根治效果，但仍缺乏大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來支撐肺段切除術(shù)替代肺葉切除術(shù)成為早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，對(duì)于高齡肺功能較差且不能耐受肺葉切除術(shù)的早期肺癌患者，肺段切除術(shù)不失為一種最佳選擇。對(duì)于直徑大于2cm的T1 期早期肺癌肺段切除術(shù)能否達(dá)到肺葉切除術(shù)相同的根治效果仍需進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

2 局部晚期肺癌(N2 期)的外科治療

目前包括手術(shù)在內(nèi)的綜合治療對(duì)N2 期非小細(xì)胞肺癌治療效果均不佳，5 年生存率僅約10%左右，大部分2 年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[12]。N2 期非小細(xì)胞肺癌的異質(zhì)性較明顯，治療結(jié)局通常也是千差萬別，且尚無統(tǒng)一的治療方案，至今仍是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)之一[13]。臨床上通常將N2 期非小細(xì)胞肺癌分為偶然性N2、不可切除融合或巨塊性N2、可切除性N2。對(duì)于術(shù)中發(fā)現(xiàn)的偶然性N2(手術(shù)+輔助化療±放療)及不可切除的N2(根治性同步放化療)治療的爭(zhēng)議較小，目前主要的爭(zhēng)議集中于臨床可切除性N2，對(duì)于該類患者尚缺乏統(tǒng)一的治療共識(shí)，外科手術(shù)在綜合治療中的地位尚不確定，各項(xiàng)臨床研究結(jié)果并不完全一致。

許多回顧性研究[14-17]報(bào)道了在部分選擇性的N2 期非小細(xì)胞肺癌患者中，誘導(dǎo)治療及手術(shù)可能帶來長(zhǎng)期生存獲益。但是，在一些隨機(jī)的III 期臨床研究中未能證明誘導(dǎo)治療和手術(shù)的治療效果優(yōu)于根治性放化療[18-21]。上述研究結(jié)果產(chǎn)生差異的主要原因是N2 期患者的異質(zhì)性較大，包括經(jīng)病理證實(shí)的N2(pN2)和經(jīng)影像學(xué)確定的臨床N2(cN2)，N2 的狀態(tài)(分散型或融合巨塊型、單站或多站N2)。目前對(duì)可切除性N2 沒有統(tǒng)一定論，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對(duì)非融合巨塊型N2，單站淋巴結(jié)或多站淋巴結(jié)小于3cm 均視為可切除性N2[22]。部分單中心試驗(yàn)和隨機(jī)多中心試驗(yàn)均已證明了對(duì)可切除性N2，在誘導(dǎo)治療后行手術(shù)治療較同步放化療可獲得更好的遠(yuǎn)期生存效果[23]。部分學(xué)者認(rèn)為誘導(dǎo)治療后全肺切除術(shù)較肺葉切除術(shù)存活率更低[24]，應(yīng)當(dāng)避免，但另外研究表明對(duì)于可接受的圍手術(shù)期并發(fā)癥、死亡率及遠(yuǎn)期生存率，部分選擇性N2 患者可行全肺切除術(shù)[25]。NazmusSakib 等[26]通過meta 分析研究了包括3278名患者的16 個(gè)關(guān)于可切除N2 期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后放療的相關(guān)試驗(yàn)，研究結(jié)果表明增加術(shù)后放療可顯著提高可切除N2 期非小細(xì)胞肺癌患者的局部控制率和生存率。

因此，對(duì)于由包括醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家，放射腫瘤學(xué)家和胸外科醫(yī)師在內(nèi)的多學(xué)科小組定義為可切除性N2 的患者，可在誘導(dǎo)治療后行手術(shù)治療，術(shù)后輔助治療中可考慮行輔助放療，患者可從包括手術(shù)在內(nèi)的綜合治療中獲得良好的遠(yuǎn)期生存獲益。但仍需要進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。另外由于N2期非小細(xì)胞肺癌在解剖學(xué)、生物學(xué)和患者特征方面屬于異質(zhì)性疾病，在今后的研究中需對(duì)可切除性N2 進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化定義，以期為N2 期非小細(xì)胞肺癌規(guī)范化治療及確立外科手術(shù)地位的研究提供依據(jù)。

3 外科手術(shù)治療部分選擇性N3 期非小細(xì)胞肺癌

部分非小細(xì)胞肺癌患者在初次診斷時(shí)已發(fā)現(xiàn)鎖骨上淋巴結(jié)或/和對(duì)側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N3)，目前ACCP 臨床指南及NCCN 指南均認(rèn)為N3 期非小細(xì)胞肺癌為手術(shù)禁忌，推薦治療為根治性同步放化療，盡管在綜合治療下，N3 期患者5 年生存率也僅為5%-20%。但是否所有的N3 期非小細(xì)胞肺癌均無法從手術(shù)中獲益？長(zhǎng)期以來針對(duì)該問題都有部分學(xué)者報(bào)道：部分選擇性的N3 期非小細(xì)胞肺癌患者，如：對(duì)誘導(dǎo)治療敏感，手術(shù)可達(dá)到R0 切除者，可從手術(shù)中獲得長(zhǎng)期生存獲益。

1994 年Valerie W. Rusch 等[27]前瞻性研究了新輔助治療對(duì)IIIB/N3 期非小細(xì)胞肺癌治療的可行性，其中N3 期肺癌27 例，其術(shù)后2 年生存率為25%，中位生存期為13 月，并建議在未來的研究中應(yīng)將N3 期患者納入其中，以評(píng)估手術(shù)切除在III 期非小細(xì)胞肺癌綜合治療中的作用。隨后幾項(xiàng)II 期臨床研究結(jié)果[28-31]顯示：新輔助治療后對(duì)于可達(dá)R0 切除的N3期肺癌，手術(shù)可使患者獲得遠(yuǎn)期生存獲益。Steger，V 等[32]回顧性分析了新輔助放化療后17 例N3 患者術(shù)后中位生存期為31 月，其中5 例獲得長(zhǎng)期生存，結(jié)果顯示手術(shù)如果在安全可行的情況下可獲得一個(gè)可接受的效果。Riquet M 等[33]回顧性分析了11 例包括手術(shù)在內(nèi)的綜合治療N3 期患者，其中5 例鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中3 例患者獲得了長(zhǎng)期生存，對(duì)于一些具有特定解剖位置的N3 期患者可能受益于包括手術(shù)在內(nèi)的多種治療方式。近期報(bào)道的關(guān)于N3 期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)的研究是Raman V 等進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[34]，探索接受手術(shù)和放化療的cN3 和pN3 非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后，這是目前樣本量最大的一篇單獨(dú)研究N3 期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的文章，結(jié)果顯示在臨床分期或病理分期為N3 的非小細(xì)胞肺癌患者中，與放化療相比，手術(shù)組患者的短期生存率相似或稍差，但長(zhǎng)期生存率明顯提高。手術(shù)在一些精心挑選的N3 期肺癌中能改善患者生存，比如那些對(duì)誘導(dǎo)治療反應(yīng)敏感的患者或者可接受肺葉切除并保證切緣陰性的患者。Sepesi B 及Engelhardt KE 等[35-36]在對(duì)Raman V 的研究結(jié)果的評(píng)論中指出：在Raman 的研究結(jié)果中手術(shù)對(duì)N3 期患者顯示出了良好的遠(yuǎn)期獲益，但由于數(shù)據(jù)庫本身的固有缺陷，如誤解N3 期疾病、患者未全程行規(guī)范化新輔助或輔助治療等，使其研究結(jié)果難以解釋并說服腫瘤學(xué)家在N3 期患者治療上手術(shù)優(yōu)于放化療。

在免疫治療盛行的今天，盡管放化療加免疫可提高N3 期患者的無疾病進(jìn)展期及總生存期，但約30%-45%的患者2年內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，非手術(shù)治療對(duì)N3 期非小細(xì)胞肺癌局部控制效果尚無法確定。因此，手術(shù)對(duì)部分選擇性N3 期患者是否可通過提高患者的局部控制，從而使其獲得更佳的遠(yuǎn)期生存獲益，這或許是N3 期疾病研究的新領(lǐng)域。

4 總結(jié)與展望

迄今為止，外科手術(shù)均視為腫瘤局部控制最強(qiáng)有力的手段，對(duì)于早期肺癌通過單純手術(shù)治療就可獲得良好的生存獲益，但在晚期肺癌的綜合治療中，外科手術(shù)仍然存在許多具有爭(zhēng)議的地方，如：外科手術(shù)在N2 期肺癌治療中的地位、手術(shù)是否是所有N3 期肺癌患者的禁區(qū)等。這些都是在今后的研究中亟待解決的問題。我希望通過對(duì)以上問題的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)和綜述，從而為當(dāng)前肺癌的治療研究提供一定的依據(jù)和方向，最終推動(dòng)肺癌外科治療的發(fā)展與進(jìn)步，使肺癌患者能夠得到更好的遠(yuǎn)期生存獲益！