老年衰弱綜合征標(biāo)志物研究進(jìn)展

李嵐君，呼日勒特木爾通訊作者)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特)

0 引言

人進(jìn)入老年階段，生理、心理和社會(huì)關(guān)系領(lǐng)域均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，容易發(fā)生跌倒、骨折、疼痛、住院等不良事件。然而對(duì)于這一特殊人群，實(shí)際年齡不足以預(yù)測(cè)疾病預(yù)后或死亡[1-2]。衰弱(Frailty)是指一組由機(jī)體退行性改變和多種慢性疾病引起的機(jī)體易損性增加的綜合征，其核心是老年人生理儲(chǔ)備減少或多系統(tǒng)的異常，外界較小的刺激即可引起負(fù)性臨床事件的發(fā)生[3]。我國(guó)未來(lái)將會(huì)面對(duì)龐大的老年人群，而衰弱又與感染、年齡、性別、遺傳等密切相關(guān)，既往研究顯示，衰弱狀態(tài)隨著時(shí)間的推移發(fā)生改變[4]。衰弱是一種全身性改變，為多系統(tǒng)的功能減退，各臟器生理儲(chǔ)備功能及應(yīng)激適應(yīng)能力的下降。衰老細(xì)胞的積累是許多組織和器官中與年齡相關(guān)表型的另一個(gè)驅(qū)動(dòng)因素[5]。目前關(guān)于衰弱的診斷則主要依靠評(píng)分量表，盡早發(fā)現(xiàn)及評(píng)估衰弱對(duì)于老年人生活質(zhì)量尤為重要，故生物標(biāo)志物在衰弱綜合征的早期診斷中起著非常重要的作用。通過(guò)大量文獻(xiàn)閱讀，針對(duì)目前衰弱可能的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)將與衰弱有關(guān)生物標(biāo)志物總結(jié)如下。

1 慢性炎癥感染因素

目前衰弱的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，多數(shù)認(rèn)為衰弱是由多因素導(dǎo)致，其中慢性炎癥引起的炎性衰老在衰弱中發(fā)揮重要作用[6]。衰老進(jìn)程中的一個(gè)主要特征是促炎癥反應(yīng)慢性進(jìn)行性升高，這一現(xiàn)象稱(chēng)為“炎性衰老”[7]。慢性炎癥通過(guò)對(duì)肌肉骨骼系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管及血液系統(tǒng)病理生理的直接和間接影響，導(dǎo)致衰弱的發(fā)生。而引起慢性炎癥的潛在危險(xiǎn)因素包括代謝因素、環(huán)境和生活方式應(yīng)激、急慢性疾病等。細(xì)胞內(nèi)炎性通路：Janus 激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子通路 、絲裂原活化蛋白激酶通路 MAPK 及核因子-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑均與IFN-a、IFN-γ、生長(zhǎng)激素(GH)、IL-6 家族及IL-2 等密切相關(guān)。對(duì)于老年人衰弱綜合征而言，主要與以下幾個(gè)標(biāo)志物有關(guān)。

1.1 白介素6 及其受體

IL-6 由T 細(xì)胞、單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。是最重要的炎性因子之一，白介素6 在炎癥方面的作用具有雙向性，在急性炎癥中起抗炎細(xì)胞因子的作用，在慢性炎癥中起促炎細(xì)胞因子的作用[8]。并且到鄰近的細(xì)胞和組織，導(dǎo)致組織和器官的進(jìn)行性損傷。IL-6 與受體復(fù)合物結(jié)合后，激活JAK1，是炎性反應(yīng)的促發(fā)劑，即其受體與JAK/STAT 信號(hào)通路密切相關(guān)。SASP 最顯著的成分是IL-6，SASP 負(fù)責(zé)衰老擴(kuò)散基因毒性應(yīng)激相關(guān)[9]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，IL-6 和IL-6R 促進(jìn)慢性炎癥，促進(jìn)神經(jīng)退行性變和阿爾茨海默病[10]的發(fā)展。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明血清IL-6 水平被認(rèn)為是衰弱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素、老年人功能殘疾的可靠標(biāo)志及老年人炎性衰老的預(yù)測(cè)指標(biāo)。循環(huán)IL-6 的活性受到其自由循環(huán)可溶性受體sgp130 和IL-6R 的高度調(diào)控，這兩種受體比IL-6[11]更不易出現(xiàn)波動(dòng)，因此被認(rèn)為是測(cè)量整體IL-6 活性的更可靠的標(biāo)記。

1.2 CRP

CRP 是機(jī)體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時(shí)肝細(xì)胞合成的急性相蛋白。C 反應(yīng)蛋白作為反應(yīng)炎癥敏感指標(biāo)，近幾年發(fā)現(xiàn)CRP 水平升高與衰弱之間存在顯著的相關(guān)性，衰老細(xì)胞亦能分泌CRP[8]。有研究表明，即使C 反應(yīng)蛋白輕微升高，對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)仍有可能增加心血管疾病、殘疾及認(rèn)知等疾病的風(fēng)險(xiǎn)[12]。血清CRP 水平升高是伴隨著老年患者易患疾病和死亡率的增加而出現(xiàn)的。

1.3 TNF-α

巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF 命名為T(mén)NF-α，T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素命名為T(mén)NF-β。TNF-α 是炎癥反應(yīng)過(guò)程中出現(xiàn)最早、最重要的炎性介質(zhì)，其可誘導(dǎo)核因子-κB 通路活化。腫瘤壞死因子-α(TNF)-α 和白細(xì)胞介素-6(IL-6)是慢性低度系統(tǒng)性炎癥的重要介質(zhì)[13]。國(guó)外研究表明血漿腫瘤壞死因子(TNF-α)水平與72 至92 歲的社區(qū)居民和百歲老人的死亡密切相關(guān)[14]。目前國(guó)內(nèi)外均有研究證明其血清水平，與衰弱成正相關(guān)，但仍有部分研究持否定態(tài)度，其仍需要進(jìn)一步研究。

1.4 白介素2 及其受體

白介素2(IL-2)是指一組由多重細(xì)胞產(chǎn)生的，主要介導(dǎo)白細(xì)胞或其他細(xì)胞間相互作用、發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，主要有CD4+和CD8+T 細(xì)胞產(chǎn)生。IL-2 是一種促炎細(xì)胞因子，主要功能為促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞Th1 和Th2d 的生成、NK 細(xì)胞增殖產(chǎn)生細(xì)胞因子，促進(jìn)B 細(xì)胞增殖并產(chǎn)生抗體，促進(jìn)外圍Treg的發(fā)生和維護(hù)。主要通過(guò)JAK/STAT 通路產(chǎn)生作用。IL-2 缺失導(dǎo)致炎性自身免疫病，因?yàn)槠湓诨罨T導(dǎo)的細(xì)胞死亡中是必須的。多篇文獻(xiàn)指出，衰弱與IL-2[15]的減少有關(guān)，并且指出sIL-2Ra 是虛弱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。

1.5 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素調(diào)節(jié)多種“衰老標(biāo)志”機(jī)制，包括炎癥、線(xiàn)粒體功能、凋亡和細(xì)胞增殖[17]。例如，它保護(hù)細(xì)胞不受炎癥影響，減少細(xì)胞因子分泌并抑制NFKB 信號(hào)，目前正在探索作為炎癥生物標(biāo)記物[18]。

2 基因表達(dá)

隨著對(duì)衰弱研究的不斷深入，對(duì)于衰弱的遺傳/基因表達(dá)也有一些研究，目前已經(jīng)確定的年齡和性別是衰弱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，衰老與多種通路有關(guān)，如p53-p21 相關(guān)信號(hào)通路、p16-Rb 相關(guān)信號(hào)通路、SKP2-p27 相關(guān)信號(hào)通路、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路及核因子(NF)-κB 信號(hào)通路等[19]，其中p53-p21 相關(guān)信號(hào)通路和核因子(NF)-κB 信號(hào)通路又與炎性通路密切相關(guān)，有研究表明，認(rèn)知功能減退、經(jīng)濟(jì)條件差、教育程度低、不良的生活方式、老年綜合征、未婚及獨(dú)居等均是衰弱的危險(xiǎn)因素[20]。關(guān)于衰老通路與衰弱的研究目前較少，與衰弱有關(guān)的基因目前仍在探索，有研究表明下列基因及衰老因子與衰弱有關(guān)，但仍需要大量臨床研究明確具體關(guān)聯(lián)。

2.1 GRIN2B

GRIN2B 為N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(NMDA)受體亞基，其亞基還包括NMDA1 基因(GRIN1)，GRIN2B 主要功能是參與學(xué)習(xí)和記憶，還可以介導(dǎo)興奮性神經(jīng)損傷，其生理情況下對(duì)于大腦發(fā)育、突觸可塑性和認(rèn)知方面的關(guān)鍵作用，病理情況下又可以有毒性作用。其與神經(jīng)性疼痛亦存在聯(lián)系，疼痛狀態(tài)可以預(yù)測(cè)和加重衰弱。其與IL-2 分泌也密切相關(guān)[21]。有文獻(xiàn)表明，GRIN2B 也可能在人類(lèi)長(zhǎng)壽中發(fā)揮作用[22]。該基因似乎是衰弱早期診斷的一個(gè)潛在的候選者，對(duì)于其與衰弱的關(guān)聯(lián)可能是由認(rèn)知缺陷引起的[22]。

2.2 KLOTHO 基因啟動(dòng)子區(qū)G-395 A 多態(tài)

KLOTHO 基因是主要在腎臟和腦表達(dá)的基因。有研究表示KLOTHO 基因敲除后小鼠過(guò)早出現(xiàn)和人類(lèi)衰老相關(guān)的多種行為和病理生理改變，如壽命縮短、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、性功能障礙、癡呆、白內(nèi)障、動(dòng)脈粥樣硬化、肺氣腫、骨質(zhì)疏松、免疫功能降低等[23]。KLOTHO 基因是抑制衰老的基因，位于13q12 號(hào)染色體上，與年齡[24]密切相關(guān)。G-395A (rs1207568)是位于KL 基因啟動(dòng)子區(qū)域的SNPS 之一。GA+AA 為突變型(A 為突變等位基因)，GG 為G-395A 多態(tài)性中的野生型。有研究表明攜帶基因型GA 和AA 的KL -395A 等位基因，在中國(guó)＞90歲的群體中，相對(duì)于GG 基因型，具有較低的衰弱風(fēng)險(xiǎn)[25]。

2.3 GPNMB

GPNMB 是脂肪生成的重要調(diào)控因子，血清GPNMB 水平與體重指數(shù)(BMI)密切相關(guān)，并且是人類(lèi)肥胖和糖尿病的危險(xiǎn)因素。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)其可被描述為具有保護(hù)作用的巨噬細(xì)胞標(biāo)記物、疾病狀態(tài)判斷的預(yù)測(cè)指標(biāo)以及神經(jīng)退行性疾病和癌癥的直接治療選擇。由于巨噬細(xì)胞在老年慢性炎癥中起著至關(guān)重要的作用，GPNMB 是一種非常有價(jià)值的衰弱生物標(biāo)志物[26]。GPNMB 作為一種診斷性衰弱的生物標(biāo)志物有著明顯的潛力，需要進(jìn)一步的研究，以探討它是否也可以作為監(jiān)測(cè)藥物干預(yù)的治療性生物標(biāo)志物[18]。

2.4 核因子(NF)-κB

核因子(NF)-κB 是廣泛存在于體內(nèi)多種細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子，目前已知其調(diào)節(jié)100 多種靶基因的表達(dá)，如細(xì)胞因子、化學(xué)趨化因子、生長(zhǎng)因子、粘附分子、某些急性期反應(yīng)蛋白以及參與免疫識(shí)別的受體和抗原遞呈的蛋白質(zhì)等，大多數(shù)均參與宿主的免疫和炎癥反應(yīng)[27]，有關(guān)研究表明其表達(dá)水平隨衰弱程度增加而升高[28]。

3 其他可能有關(guān)的生物標(biāo)記物

3.1 IGF-1

胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)是一種合成代謝激素或調(diào)節(jié)機(jī)體成分的潛在中介物，被認(rèn)為是衰老的重要生物標(biāo)志物。血清IGF-1 水平的降低與老年人的虛弱獨(dú)立相關(guān)[29]，一些研究表明即使在排除多病共存等影響因素后血清IGF-1 降低與老年衰弱嚴(yán)重程度仍成正相關(guān)[30]。IGF-1 在核酸活化、碳水化合物、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝、細(xì)胞組織和穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞分化、細(xì)胞衰老和凋亡等許多過(guò)程中起著重要的作用[18]。此外，IGF-I還參與各種生理和病理生理情況，如免疫系統(tǒng)過(guò)程、炎癥、線(xiàn)粒體功能障礙、腫瘤發(fā)展、虛弱、衰老和與年齡有關(guān)的疾病。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 (IGF-1)也被認(rèn)為是激素、炎癥或營(yíng)養(yǎng)途徑導(dǎo)致衰弱的可能指標(biāo)[31]。其特征是生長(zhǎng)激素(GH)的脈動(dòng)性分泌減少，血清IGF-1 水平下降，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降，脂肪質(zhì)量增加，表現(xiàn)為肌力減弱，活動(dòng)受限，甚至死亡[32]。

3.2 維生素D3

維生素 D 是一種脂溶性類(lèi)固醇衍生物。其在人體鈣磷代謝、免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉功能中扮演著重要角色。維生素D 通過(guò)MAP 磷酸激酶1(MAPK-1)途徑抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞過(guò)度分泌促炎細(xì)胞因子(MAPK-1)，從而達(dá)到改善老年人免疫系統(tǒng)失調(diào)的作用。維生素D 缺乏在各個(gè)年齡段的人群特別是老年人中仍非常普遍[33]。國(guó)外多項(xiàng)研究表明維生素D 與衰弱關(guān)系密切[34]，國(guó)內(nèi)也有少量文獻(xiàn)提示維生素D 與衰弱密切相關(guān)。維生素D 受體(VDR)分布于人體的各個(gè)組織細(xì)胞，且存在于免疫細(xì)胞和肌肉細(xì)胞，也可產(chǎn)生一定的抗炎作用[35]。維生素D 的缺乏會(huì)導(dǎo)致肌肉收縮與增殖受損，并增加炎癥反應(yīng)，這些都直接加速衰弱的進(jìn)展。

3.3 瘦素

瘦素(Leptin，LEP)是另一種循環(huán)脂肪因子，主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，但在心血管、生殖、肝臟、肌肉骨骼和神經(jīng)元等多種組織中也有表達(dá)[36]。瘦素的主要作用是控制體重和能量消耗。此外，瘦素還調(diào)節(jié)不同的生理和病理生理過(guò)程，包括凋亡、炎癥、糖尿病、肥胖等[37]。也有明確的證據(jù)表明瘦素在衰老和年齡相關(guān)疾病中的作用。

目前關(guān)于老年人衰弱綜合征的生物標(biāo)記物研究較多，但定論較少，對(duì)于衰弱來(lái)說(shuō)，血清標(biāo)記物可能為一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，也可能為有用的篩選方式，還可能為衰弱的早期診斷提供幫助。在老年人出現(xiàn)嚴(yán)重功能下降的臨床表現(xiàn)之前，使用循環(huán)生物標(biāo)志物來(lái)早期識(shí)別衰弱具有重要意義[16]。