羥氫類固醇脫氫酶樣蛋白2在腫瘤中的研究進展

韓安娜，楊洋，董兵，楊萬山

延邊大學醫學院病理學教研室/吉林省科技廳重點實驗室，吉林 延吉 133002

羥基類固醇脫氫酶樣蛋白2（hydroxysteroid dehydrogenase like 2，HSDL2）作為類固醇脫氫酶家族新成員，在肝臟、腎臟、前列腺、睪丸、卵巢和胰腺的表達水平異常，因其具有短鏈脫氫酶/還原酶（short-chain dehydrogenase/reductase，SDR）家族和固醇載體蛋白2（sterol carrier protein 2，SCP2）家族的結構特性，可參與脂質代謝和腫瘤的發生發展過程，從而受到廣泛關注。

1 HSDL 2的蛋白家族組成

1.1 短鏈脫氫酶家族

SDR多是NAD+或NADP+依賴性氧化還原酶[1]，包括250余個殘基[2]，能夠催化多種底物的氧化和還原過程，包括類固醇、脂肪酸、糖、類維生素A和異維生素[3]。目前，已發現短鏈脫氫酶/還原酶110C（short-chain dehydrogenase/reductase 110C，SDR110C）、17β-羥類固醇脫氫酶（17β-hydroxysteroid dehydrogenase，17β-HSD）、短鏈脫氫酶/還原酶3（short-chain dehydrogenase/reductase 3，SDR3）、3β-羥基類固醇脫氫酶 1（3β-hydroxysteroid dehydrogenase 1，3β-HSD1）、輔酶Ⅱ依賴性視黃醇脫氫/還原酶（NADP-dependent retinol dehydrogenase/reductase，NRDR）等超過70個成員，其中 17β-HSD是性激素作用的局部調節因子，可以調節局部性激素水平，調控動物的生長和發育，并與多種腫瘤的發生發展密切相關[4]；3β-HSD1可催化脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）轉化為4-雄烯二酮，這是所有活性類固酮形成的第一步[5]。SDR蛋白質間一級序列同一性較低（15%～30%），但有非常相似的三維結構，尤其是N端的Rossmann折疊，是形成SDR輔因子結構區的結構元件[4]。研究顯示，SDR蛋白有8個極度保守的位點，形成具有特異性酶活性的TyrXXXLys保守區域和一個與輔酶結合的GlyXXXGlyXGly結構域，可完成催化眾多底物的氧化和還原反應過程[2]。此外，研究顯示，SDR酶也參與調控其他多種疾病的發生發展過程，如阿爾茨海默病[6]、惡性腫瘤[7]和肥胖[8]。

1.2 固醇載體蛋白家族

目前，固醇載體蛋白家族由SCP2、SCPx、17β-雌二醇脫氫酶Ⅳ（17β-hydroxysteroid dehydrogenase typeⅣ，HSD17B4，又稱D-PEC）、HSLP-1（又稱UNC-24）等蛋白組成[7-9]。但由于HSDL2與SCP2具有相同的結構組織，也將其視為甾醇載體蛋白家族的新成員[10]。SCP2不僅可調節細胞器中的膽固醇，影響肝臟膽固醇積累[11]，同時也在細胞的新陳代謝和組織特定分布等過程中發揮多種作用[12]。SCP2的細胞功能包括非脂質運輸和儲存、膜重塑、脂質介導的信號傳導、類異戊二烯和膽固醇代謝、類固醇生成、支鏈和長鏈脂肪酸的過氧化物酶體氧化和膽固醇攝取[13-19]。研究顯示，HSLP-1基因突變可能導致運動功能障礙，其介導的脂質轉運對于神經元過程生長或部分運動神經元的突觸發生很重要[20]。

1.3 類固醇脫氫酶家族

羥基類固醇脫氫酶（hydroxysteroid dehydrogenase，HSD）包括眾多亞家族，根據催化底物的氧化還原反應的C原子的位置可分為HSD17β、HSD11β、HSD3β等亞家族[17]，HSD可以催化激素的各種前體物質，在性別催化、第二性征的產生和維持、內分泌調控等生理過程中發揮重要作用，如睪酮、雙氫睪酮、雌二醇等的生成[19-20]，同時還參與膽固醇的代謝過程，研究顯示，HSD在生殖器官和腎臟是甾體激素合成的重要調控因子[18]。研究表明，HSD17β是類固醇脫氫酶家族的明星亞型，研究最為廣泛，是性激素合成最后步驟的催化酶；HSD11β可以調控皮質醇和醛固酮的水平[17]。而HSD3β缺失則會導致男性出現假良性畸形，女性則會出現輕、重度男性化。

2 HSDL 2的結構與脂質代謝

HSDL2位于常染色體9q32，由N端SDR結構域，C端SCP2結構域和C端包含的過氧化物酶體靶向信號ARL構成。據報道，HSDL2可能參與脂質代謝過程[21]，而脂質代謝異常是腫瘤的主要標志之一。研究表明，脂質代謝參與結腸癌的發生發展過程，脂肪酸β代謝產生的ATP是結腸癌細胞的能量來源[22]。

3 HSDL 2與惡性腫瘤

研究顯示，HSDL2在膽管癌、膠質瘤、卵巢癌等惡性腫瘤中異常表達，可能是潛在的原癌基因或抑癌基因[2]，但其具體的作用機制尚不明確。

3.1 人膠質瘤

HSDL2蛋白在人膠質瘤中主要定位于細胞質，表達水平明顯高于正常組織。HSDL2的高表達與患者性別和腫瘤大小無明顯相關性，但與患者的年齡呈正相關。此外，下調HSDL2的表達也可以有效地抑制細胞增殖，導致細胞周期阻滯并促進細胞凋亡。同時，HSDL2-shRNA導致人膠質瘤細胞蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）失活，阻斷AKT相關信號通路。表明HSDL2不僅可能參與腫瘤的發生發展過程，還可能通過AKT信號通路調控膠質瘤的發展[23]。

3.2 卵巢癌

HSDL2在卵巢癌組織中表達水平較高，但與鄰近的非腫瘤樣本無相關性。進一步分析HSDL2的表達與卵巢癌患者臨床特征的關系顯示，HSDL2的表達與卵巢癌分期和淋巴轉移呈正相關，而與年齡、腫瘤大小、遠處器官轉移無關[24]。此外，HSDL2的表達與免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）一致，同時下調HSDL2的表達，可阻滯細胞周期，抑制細胞集落形成，表明HSDL2可能參與卵巢癌的遷移和浸潤過程[24]。

3.3 惡性黑色素瘤

HSDL2在人惡性黑色素瘤中呈高表達。干擾HSDL2的表達可有效降低黑色素瘤細胞株的活性，將腫瘤細胞阻滯在有絲分裂期，從而促進細胞凋亡，抑制黑色素瘤細胞的增殖[25]。

3.4 乳突狀甲狀腺癌

乳突狀甲狀腺癌組織和細胞系中HSDL2的表達水平高于正常甲狀腺組織和正常細胞系。四甲基偶氮唑藍（methyl thiazolyl terazolium，MTT）實驗結果表明，沉默HSDL2后，細胞增殖能力被明顯抑制；同時，通過轉染LV-HSDL2在sh-HSDL2細胞中進行過表達拯救實驗，結果顯示，沉默細胞的過表達也明顯提高了細胞的增殖能力，且沉默HSDL2可導致細胞周期紊亂，增加細胞凋亡風險，從而減弱其在小鼠中的致瘤性[26]。

3.5 肺腺癌

免疫組織化學染色結果發現，HSDL2主要定位于細胞質，在肺腺癌組織中的表達水平高于癌旁組織。研究結果顯示，肺腺癌組織中HSDL2的表達主要與患者的淋巴浸潤程度和TNM分期相關。HSDL2高表達肺腺癌患者的總體生存期更差，沉默HSDL2的表達后，肺腺癌細胞的增殖、遷移、侵襲能力減弱。研究發現，AKT2、含有桿狀病毒IAP重復蛋白3（baculoviral IAP repeat-containing 3，BIRC3）、細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）是HSDL2下游通路的關鍵因子，但三者的調控關系尚不清楚[27]。

3.6 膀胱癌

HSDL2在膀胱癌中表達水平較高，通過shRNA慢病毒介導，敲低HSDL2的表達后，細胞增殖和克隆形成能力減弱，誘導了細胞凋亡，抑制了裸鼠體內腫瘤形成進展[28]。

3.7 膽管癌

免疫組化染色結果顯示，HSDL2在膽管癌組織中低表達，在癌旁組織中表達上調，且主要定位于細胞核。建立HSDL2的膽管癌穩定轉染細胞后發現，HSDL2高表達可抑制膽管癌細胞的增殖，誘導細胞凋亡。表明膽管癌中HSDL2高表達可能發揮抑癌作用，這可能與HSDL2有關，但其具體機制尚有待深入闡明[29]。

4 小結與展望

抗腫瘤治療一直是人類醫學一大難題，細微的研究進展就可能為抗腫瘤治療帶來無限可能。HSDL2作為近年發現的新型蛋白，其作用機制尚不明確，但HSDL2作為脂肪代謝的關鍵因子，在腫瘤細胞中異常表達，帶來了更多的可研究性。未來將更深一步地研究HSDL2在脂肪代謝中的作用方式及其參與的信號轉導過程，期待其為腫瘤治療提供可突破性的作用靶點。