腹主動脈旁延伸野放療在中晚期宮頸癌中的應用進展

張日光綜述，陳紹俊審校

廣西醫科大學第四附屬醫院腫瘤科，廣西 柳州 545005

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，發病率在女性惡性腫瘤中位列第二，死亡率在欠發達國家位列第三。每年，85%的新發病例和90%的死亡病例來自發展中國家[1]。研究表明，近年來，宮頸癌的發病率和病死率均呈逐漸上升的趨勢[2]。淋巴結轉移是宮頸癌預后的獨立危險因素。2018年10月國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）更新了最新版的宮頸癌分期系統，將原2009版FIGO分期中ⅢB期之前的宮頸癌進行了更改，即只要出現淋巴結轉移就歸為宮頸癌ⅢC期，其中，僅盆腔淋巴結轉移為宮頸癌ⅢC1期，而累及腹主動脈旁淋巴結為宮頸癌ⅢC2期；同時，首次提出將病理學及影像學檢查結果作為明確有無淋巴結轉移的判斷依據。淋巴結轉移是宮頸癌轉移的重要途徑，與宮頸癌預后的關系密切，尤其是髂總動脈旁淋巴結、腹主動脈旁淋巴結轉移往往預示著預后不良。腹主動脈旁淋巴結的照射即腹主動脈旁延伸野外照射主要用于合并腹主動脈旁淋巴結轉移的宮頸癌。對于合并腹主動脈旁淋巴結轉移的患者，必須行腹主動脈旁延伸野放療，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已有明確規定。目前，對于腹主動脈旁淋巴結陰性的患者，腹主動脈旁淋巴結區域是否行預防性照射成為了臨床研究的方向。本文就宮頸癌腹主動脈旁淋巴結轉移的診斷標準、判斷方法、高危因素以及腹主動脈旁淋巴引流區的預防照射情況進行綜述，探討腹主動脈旁延伸野預防照射的適應證及臨床應用價值，旨在為中晚期宮頸癌的精確放療提供臨床證據。

1 宮頸癌腹主動脈旁淋巴結轉移的診斷標準和方法

目前，判斷是否發生腹主動脈旁淋巴結轉移的主要影像學診斷方法為計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）和正電子發射斷層掃描-計算機斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）。淋巴結短徑＞10 mm被認為是CT和MRI的常用診斷標準[3]。然而，Haraga等[4]研究發現，盆腔淋巴結短徑＞8 mm且其短軸呈圓形時，診斷淋巴結轉移的可能性較大。Yamanoi等[5]開展了首個利用多探測器計算機斷層掃描（multi-detector computed tomography，MDCT）逐區域診斷淋巴結轉移的新標準的研究，結果發現，當前，以直徑10 mm的臨界值診斷淋巴結轉移的靈敏度太低，在MDCT圖像的800個可見淋巴結中，僅有7個直徑超過10 mm；逐區域分析的最佳截斷值為5 mm，靈敏度為71%，特異度為79%。利用MDCT開發的新標準可以有效且準確地評估淋巴結狀態。

馬瑩等[6]分析了275例宮頸癌術后證實存在陽性淋巴結轉移患者的術前CT影像，結果提示，CT的診斷靈敏度為62.0%，特異度為93.5%。有研究發現，CT診斷宮頸癌淋巴結轉移的陽性預測值為51%～65%，陰性預測值為86%～96%，靈敏度為31%～65%[7]。MRI用于評估淋巴結病變的靈敏度和特異度分別為50%～70%和90%～96%[8]。因此，CT診斷淋巴結性質的特異度較高，但靈敏度較低，準確度相對較差。這是由于CT的局限性，其無法提供某些參數的確定信息。MRI的軟組織對比分辨率高，可對人體各部位多角度、多平面成像，具有最大強度投影的三維重建能力，可用于確定淋巴結特征及是否存在疾病，被認為是目前診斷腹主動脈旁淋巴結轉移較好的影像學方法[9]。Yang等[10]研究發現，螺旋CT診斷盆腔淋巴結轉移的靈敏度、特異度和準確度分別為64.7%、96.6%和89.5%，MRI診斷盆腔淋巴結轉移的靈敏度、特異度和準確度分別為70.6%、89.8%和85.5%。螺旋CT和MRI在評估宮頸癌盆腔淋巴結轉移中顯示出相似的準確度。Gonzalez-Benitez等[11]進行的一項回顧性研究評估了不同影像學技術在檢測晚期宮頸癌患者淋巴結受累中的應用價值，結果顯示，經術后病理學檢查證實，關于腹主動脈旁淋巴結轉移，CT檢查結果顯示陽性淋巴結占25%，MRI檢查結果顯示陽性淋巴結占3.2%，病理結果顯示陽性淋巴結占15.6%。對于腹主動脈旁淋巴結轉移，CT高估了淋巴結受累，但MRI診斷的假陰性率更高。在評估腹主動脈旁淋巴結轉移時，MRI優于CT掃描（P＜0.05）。

PET是一種較新的影像學檢查手段，應用于晚期宮頸癌腹主動脈旁淋巴結診斷的研究已在國內廣泛開展。但是，有研究認為，PET在診斷淋巴結微轉移方面存在假陰性的可能，因此，其在診斷淋巴結轉移方面存在局限性[12]。另外，PET的空間分辨率低于CT和MRI，但若其與CT聯合使用，可以從根本上解決PET圖像顯示解剖結構不清楚的缺陷，將檢測部位的生化信息、功能信息和解剖結構信息同時顯示，從而改善異常的解剖學定位，更好地進行對比診斷，提升PET顯像的臨床應用價值。利用18氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）作為試劑的PET是一種分子成像技術，能夠可視化組織中的代謝差異，靈敏度很高。PET或PET-CT檢測宮頸癌淋巴結轉移的靈敏度高于CT和MRI[13-16]。Lv等[17]回顧性分析了PET-CT和骨盆MRI對87例早期宮頸癌術前患者的評估情況，結果顯示，PET-CT檢測的總體靈敏度和準確度分別為91%和98%，分別高于MRI的37.3%和95%（P＜0.05）。PET-CT與MRI檢測淋巴結轉移的診斷效能比較，差異有統計學意義（0.719vs0.587，P=0.017）。與MRI相比，PET-CT檢測宮頸癌淋巴轉移的靈敏度和準確度更高。Choi等[18]的研究亦認為PET-CT檢測宮頸癌淋巴結轉移的靈敏度高于MRI（P=0.026）。

Yildirim等[19]的研究納入了16例常規CT顯示無腹主動脈旁淋巴結轉移的局部晚期宮頸鱗狀細胞癌患者，患者首先接受了PET-CT掃描，然后進行了腹主動脈旁淋巴結清掃術，結果顯示，PET-CT檢測淋巴結轉移的準確度、靈敏度和特異度分別為75%、50%和83.3%。Yu等[20]的一項薈萃分析評估了PET-CT對宮頸癌腹主動脈旁淋巴結轉移的檢測價值，共納入14項研究，經過匯總，PET-CT檢測的靈敏度和特異度分別為0.71（95%CI：0.54～0.83）和0.97（95%CI：0.93～0.98），認為PET-CT是診斷早期宮頸癌腹主動脈旁淋巴結轉移有效且重要的成像方法。亦有研究比較了PET-MRI與PET-CT對盆腔淋巴結性質的診斷效能，結果顯示，二者對于區域淋巴結受累的診斷效能無顯著差異[21]。Kim等[22]的研究發現，PET-CT檢測淋巴結轉移的靈敏度和特異度分別為44.1%、93.9%，PET-MRI檢測淋巴結轉移的靈敏度和特異度分別為54.2%、92.7%。表明與PET-CT相比，PET-MRI在檢測淋巴結轉移方面具有更高的診斷性能（P=0.026）。

組織病理學是明確淋巴結是否轉移的金標準，其他診斷方法均無法替代病理學檢查。相對于其他影像學檢查，PET對陽性淋巴結的診斷率與病理結果的符合率最高。Smits等[23]在關于宮頸癌術前腹主動脈旁淋巴結影像檢查的綜述中綜合評價了CT、MRI、PET和PET-CT對腹主動脈旁淋巴結轉移的診斷效能，結果顯示，經組織學檢查證實為腹主動脈旁淋巴結轉移，但CT和MRI中影像學正常的比例為9%～35%，PET中影像學正常的比例為4%～11%，PET-CT中影像學正常的比例為6%～15%。Vandeperre等[24]對336例FIGO分期為ⅠB2～ⅣA期宮頸癌患者的臨床資料進行回顧性分析，結果發現，影像學檢查結果顯示陰性，但術后病理學檢查結果顯示仍存在8%的腹主動脈旁淋巴結轉移。Ramirez等[25]的一項前瞻性研究發現，經組織病理學檢查結果證實，在PET-CT顯示主動脈旁淋巴結陰性的26例患者中，有3例患者存在淋巴結轉移；11例患者的治療方案最終進行了修改，并建議于放化療前，應考慮對局部晚期宮頸癌患者進行手術分期。然而，Pomel等[26]比較了通過腹腔鏡行腹主動脈旁淋巴結清掃術與PET-CT成像明確腹主動脈旁淋巴結受累情況的優勢，共納入了187例局部晚期宮頸癌患者，采用PET-CT對98例患者評估腹主動脈旁淋巴結受累情況，對89例患者通過腹腔鏡行腹主動脈旁淋巴結清掃術，結果顯示，前者的5年無病生存率和總生存率均明顯高于后者（70.5%vs49.2%，85.1%vs63.8%）。該研究認為，就總生存率和無病生存率而言，局部晚期宮頸癌通過腹主動脈旁淋巴結清掃術進行分期比通過放射影像檢查進行分期對患者將產生更多的傷害。

2 宮頸癌淋巴結轉移至腹主動脈旁的危險因素

淋巴結轉移是宮頸癌發生遠處轉移的主要途徑。宮頸癌主要通過宮旁淋巴結依次轉移至閉孔、髂內、髂外、髂總淋巴結，進而轉移至腹主動脈旁淋巴結，一旦出現腹主動脈旁淋巴結轉移，患者短時間內易發生遠處臟器轉移，預后欠佳。研究發現，宮頸癌腹主動脈旁淋巴結轉移的發生率為13.1%～16.0%[27-29]。Wang 等[30]構建的諾模圖表明，病理類型、腫瘤大小、雙側盆腔淋巴結轉移、盆腔淋巴結融合或肌肉受累是腹主動脈旁淋巴結轉移的重要預測因素。Matsuo等[31]進行的一項全國性回顧性隊列研究發現，宮旁受累、深層基質浸潤、卵巢轉移和盆腔淋巴結轉移均是腹主動脈旁淋巴結轉移的獨立危險因素（P＜0.05）。Huang等[32]研究證實存在盆腔淋巴結轉移和腫瘤直徑＞2 cm均是腹主動脈旁淋巴結轉移的獨立危險因素，與Kang等[33]的研究結果類似。

Matsuo等[34]的研究顯示，淋巴結轉移≥1 cm或有單個盆腔淋巴結轉移時，腹主動脈旁淋巴結轉移的發生率分別為16.7%和18.2%；當存在3個盆腔淋巴結轉移時，腹主動脈旁淋巴結轉移的發生率為84.2%（P＜0.01）；多因素分析結果顯示，轉移的盆腔淋巴結短徑≥1 cm和多個盆腔淋巴結轉移均是腹主動脈旁淋巴結轉移的獨立預測因素（P＜0.05）。閆鼎鼎等[35]的研究認為，盆腔淋巴結受累數目與腹主動脈旁淋巴結轉移有關，盆腔淋巴結受累數目超過4個是腹主動脈旁淋巴結轉移的獨立危險因素；髂總淋巴結陽性時腹主動脈旁淋巴結轉移的發生率明顯高于髂總淋巴結陰性時（39.5%vs2.8%）；因此，認為腹主動脈旁淋巴結轉移與髂總淋巴結轉移情況有關。與呂曉娟等[36]的研究結果一致，髂總淋巴結陽性患者發生腹主動脈旁淋巴結轉移的風險更高。

美國婦科腫瘤學組（Gynecologic Oncology Group，GOG）的研究亦顯示，Ⅲ期宮頸癌患者腹主動脈旁淋巴結轉移的發生率高達31.0%[37]。陳冬鑾等[38]通過回顧性分析214例早期宮頸癌腹腔鏡下根治術后患者的病歷資料發現，臨床分期越晚，腹主動脈旁淋巴結轉移的發生風險越高。

Onal等[39]分析了接受了放化療的93例盆腔或腹主動脈旁淋巴結轉移宮頸癌患者的PET-CT檢查結果，發現盆腔淋巴結最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）≥7.5的患者的腹主動脈旁淋巴結轉移率更高。有研究認為，血清鱗狀細胞癌抗原（serum squamous cell carcinoma antigen，Scc-Ag）水平與宮頸癌淋巴結轉移有關[40-41]。但是，陳冬鑾等[38]認為治療前的Scc-Ag水平與腹主動脈旁淋巴結轉移無關。Scc-Ag水平與腹主動脈旁淋巴結轉移的關系仍需進一步驗證。

因此，腹主動脈旁淋巴結轉移的相關影響因素較多，宮頸癌伴盆腔淋巴結陽性，尤其合并髂總淋巴結陽性是腹主動脈旁淋巴結轉移的獨立危險因素。另外，盆腔淋巴結轉移的數量也是影響腹主動脈旁淋巴結轉移的危險因素，淋巴結融合，尤其是融合數量為3個以上往往預示發生腹主動脈旁淋巴結轉移的風險越大，預后越差。臨床工作中，需根據臨床分期、淋巴結轉移數量、腫瘤大小和宮旁侵犯范圍等臨床特征進行綜合評估。

3 宮頸癌腹主動脈旁淋巴結的預防性照射

放化療后淋巴結轉移的發生是宮頸癌治療失敗的主要原因之一。對于腹主動脈旁淋巴結轉移的宮頸癌患者，延伸野同步放化療的療效是肯定的[42-45]。然而，針對存在腹主動脈旁淋巴結轉移高危因素的中晚期宮頸癌患者，腹主動脈旁淋巴結預防性照射的生存獲益并不一致。

Park等[46]評估了延伸野照射和擴展野照射（extended field irradiation，EFI）對局部進展期宮頸癌無腹主動脈旁淋巴結轉移的療效，結果顯示，接受延伸野照射和EFI的患者的2年和5年總生存率分別為87.8%和73.5%，2年和5年無病生存率分別為81.7%和75.0%，二者的生存率無明顯差異，表明EFI對局部晚期宮頸癌患者，特別是接受同步放化療的患者無顯著作用。Yap等[47]亦認為骨盆淋巴結陽性宮頸癌患者不能從預防性主動脈旁淋巴結放療中獲益。這些研究采用四野盒式放療技術，可能是影響延伸野放療療效的原因[46-47]。Yoshida等[48]對具有腹主動脈旁淋巴結高復發風險的術后宮頸癌患者進行了回顧性隊列研究，分別有33例和46例患者被納入治療組（預防性照射）和非治療組，結果顯示，治療組的復發率為29.4%，呈降低趨勢；非治療組的復發率為44.3%，但兩組的復發率比較，差異無統計學意義（P=0.097）；兩組患者復發后的生存率比較，差異無統計學意義（P=0.141），認為腹主動脈旁淋巴結預防性照射不能降低宮頸癌術后患者的復發風險。

與此相反，近期的研究大多使用調強放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）技術。Roach等[49]認為，當淋巴結受累風險高于15%時，患者可從預防性淋巴結放療中受益。Lee等[50]回顧性分析了盆腔淋巴結陽性和腹主動脈旁淋巴結陰性患者的臨床資料，比較了腎下靜脈放療（sub-renal vein radiotherapy，SRVRT）和盆腔放療（pelvic radiotherapy，PRT）的療效，接受 PRT和SRVRT的患者分別為118例（PRT組）和80例（SRVRT組）。對于腹主動脈旁淋巴結轉移復發，PRT組中的患者比例為23.7%，SRVRT組中的患者比例為1.3%，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.01）；與PRT相比，SRVRT明顯延長了患者的5年腹主動脈旁淋巴結轉移無復發生存率（56.8%vs100%，P＜0.01）和腫瘤特異性生存率（56.5%vs93.9%，P＜0.01）；SRVRT不會增加嚴重的毒性。Lee等[51]的研究納入了206例腹主動脈旁淋巴結陰性宮頸癌患者，對其應用IMRT技術，行PRT和SRVRT的患者分別是110和96例。在盆腔淋巴結陽性的患者中，接受PRT與SRVRT患者的5年腹主動脈旁淋巴結無復發生存率分別為80.1%和96.4%（P=0.02），總生存率分別為58.1%和83.5%（P=0.012）。然而，對于盆腔淋巴結陰性的患者，其無復發生存率和總生存率無顯著差異。SRVRT并未明顯增加嚴重的后期毒性，表明使用IMRT的預防性SRVRT可以降低腹主動脈旁淋巴結轉移的復發率，并具有可耐受的毒性。

Kim等[52]進行的隨機對照研究對比了骨盆淋巴結陽性而腹主動脈旁淋巴結陰性的患者行預防性延伸野或EFI和PRT聯合順鉑同步化療的療效及不良反應，結果顯示，接受EFI與PRT患者的5年無病生存率分別為85.4%和71.2%，總生存率分別為82.2%和81.9%。行EFI與PRT患者的3級和4級急性胃腸道反應無明顯差異；與行PRT的患者相比，行EFI患者的3～4級血小板減少的發生率更高；3～4級晚期胃腸道反應的發生率無差異。Asiri等[53]隨機納入了盆腔組患者36例和預防組患者38例，兩組患者的5年無進展生存率分別為69.1%和60.4%（P=0.03），總生存率分別為80.3%和72.4%（P=0.04）；兩組患者在急性毒性方面無差異，后期毒性是輕度且最小的，因此，建議預防性腹主動脈旁淋巴結同步放化療是合理的選擇。

Liang等[54]的研究發現，對盆腔淋巴結陽性而腹主動脈旁淋巴結陰性的患者，行預防性腹主動脈旁淋巴結放療聯合順鉑同步化療可改善盆腔淋巴結陽性ⅠB2～ⅢB期宮頸癌患者的預后。腹主動脈旁淋巴結預防放療組和僅盆腔放療組患者的3年總生存率分別為87%和62%（P=0.02），無病生存率分別為82%和54%（P=0.02）。Choi等[55]對103例宮頸癌盆腔淋巴結轉移患者行預防性半延伸野放射治療（semi-extended field radiotherapy，SEFRT），放療范圍包括第二腰椎以下的腹主動脈旁淋巴結，處方劑量為45～50 Gy，結果顯示，有28例（27.2%）患者治療失敗，包括局部復發和遠處轉移。在區域性轉移中，僅有兩個涉及腹主動脈旁淋巴結轉移，位于半延伸野上緣的腎動脈或腎門區域附近；患者的5年總生存率為82%，認為預防性SEFRT的效果良好，幾乎無急性或晚期胃腸道反應。為了預防腹主動脈旁淋巴結復發，宮頸癌盆腔淋巴結轉移患者放療范圍可以不包括第二腰椎以上的部分。Sapienza等[56]的一項薈萃分析共納入4項隨機臨床試驗，共506例骨盆照射患者和494例預防性腹主動脈旁照射患者，結果顯示，延伸野或擴展野照射明顯降低了腹主動脈旁淋巴結轉移的發生率（P＜0.01）和其他遠處轉移的發生率（P=0.03），而腫瘤相關的死亡率無顯著改變（P=0.06），提示腹主動脈旁淋巴結的延伸野或擴展野照射可減少遠處轉移的發生，但其對生存情況的影響尚不清楚。

4 小結與展望

綜上所述，延伸野預防放療同步化療的療效尚無統一結論，而未對盆腔淋巴結狀態予以詳細的評估而導致的患者基線資料不平衡可能是各研究結果存在差異的原因。

目前，在中國，關于腹主動脈旁延伸野的預防性照射在中晚期宮頸癌中應用效果的臨床研究有限，關于高危的定義亦無統一標準，以往的研究多側重于合并腹主動脈旁淋巴結轉移的腹主動脈旁延伸野照射，而關于預防性照射的研究較少，且均是回顧性研究，亦未分層研究及治療。此外，大部分關于延伸野的研究基于常規放射治療技術，較高的毒性是制約延伸野放療的限制性因素。因腹主動脈旁重要臟器對放射線的耐受劑量低，傳統的前后對照和四野照射限制了腹主動脈旁轉移淋巴結的放療劑量，導致治療后腹主動脈旁淋巴結轉移復發。IMRT能使高劑量區分布的形狀在三維方向與病變（靶區）的形狀一致，而在靶區以外的劑量迅速降低，達到提高腫瘤劑量、減少正常組織劑量的目的，從而使局部控制率明顯提高，保護正常組織，尤其適用于腹膜后淋巴結的照射。目前，治愈率的提高是宮頸癌治療的新理念。基于IMRT技術，對于存在腹主動脈旁淋巴結轉移危險因素的中晚期宮頸癌患者行腹主動脈旁淋巴結區域的預防性照射，值得進一步研究，從而為臨床應用提供可靠的循證醫學證據。