卵巢癌晚期的藥物治療進展

龔科，佟秀琴，高鑫

包頭市中心醫(yī)院婦科，內蒙古 包頭 014040

卵巢癌是臨床常見的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率逐年攀升，病死率也較高，是女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤病死率最高的疾病。據(jù)統(tǒng)計，2015—2018年卵巢癌的病死率高達23%左右[1]。專家分析導致卵巢癌病死率高的原因可能與病情隱匿相關，卵巢癌在發(fā)病早期并未表現(xiàn)出明顯的癥狀，患者容易忽略，待病情確診時已發(fā)展到晚期[2]；且卵巢癌又分為很多種類，腫瘤細胞很容易轉移到腹腔種植，加上該疾病對放療和化療均不敏感，只能根據(jù)情況采取相應的藥物治療，導致了卵巢癌患者病死率較高于其他疾病。隨著對卵巢癌的研究不斷深入，近年來藥物靶向治療在卵巢癌治療中取得了新的進展[3]，靶向治療即對腫瘤細胞進行定向、特異性殺傷的同時盡量保護正常組織細胞，盡可能減少治療引起的不良反應。目前臨床采用藥物靶向治療卵巢癌取得了顯著的成效，已成為治療卵巢癌的重要手段。本文就卵巢癌晚期的藥物治療進行綜述。

1 抗血管生成藥物

腫瘤的生長、發(fā)育、轉移主要依賴腫瘤新生血管的形成，因此抑制腫瘤生長必須要控制腫瘤新生血管的生成。目前控制腫瘤血管生成最常用的方法是有效阻斷血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路[4]。VEGF阻滯劑在阻斷VEGF通路中的成效顯著，對抑制腫瘤生長起到重要作用。VEGF阻滯劑中常用的藥物為貝伐珠單抗[5]，其內含人源抗體結構區(qū)和鼠源抗體互補決定區(qū)，能夠選擇性與VEGF結合并降低其生物活性，從而阻斷以VEGF為介質的腫瘤血管生成，有效抑制腫瘤生長。

2 表皮生長因子抑制藥物

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）屬于跨膜糖蛋白[6]，對人體細胞生成有顯著促進作用。無論人體正常細胞還是惡性細胞均廣泛分布著EGFR，惡性腫瘤細胞的增殖、分化、凋亡、轉移和血管生成均與其息息相關。目前臨床研究較多的是在EGFR和人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶點上應用EGFR拮抗劑進行治療[7]，具體治療藥物包括抗EGFR藥物和抗HER2藥物。

2.1 抗EGFR藥物

2.1.1 厄洛替尼（Erlotinib） 厄洛替尼是較早時期運用的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機制在于受細胞周期蛋白依賴激酶的調控，對細胞周期的作用點在G1～S期[8]，對腫瘤細胞增殖起抑制作用的同時可促進其凋亡，還能夠輔助提高化療或放療的療效。此外，厄洛替尼與卡鉑藥物聯(lián)合治療對鉑敏感的患者有明顯療效[9]，但對鉑藥物耐藥的患者無效。孫巖巖等[10]的研究中，采用厄洛替尼聯(lián)合卡鉑藥物分別對鉑敏感患者和鉑藥物耐藥患者進行治療，結果發(fā)現(xiàn)，鉑敏感患者的客觀緩解率約為67%，而鉑藥物耐藥患者的客觀緩解率僅為7%左右，證實了厄洛替尼聯(lián)合卡鉑藥物治療卵巢癌晚期患者的效果。

2.1.2 吉非替尼（Gefitinib） 吉非替尼也屬于抗EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑[11]，可有效抑制人表皮生長因子的活性，從而抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。臨床研究提出，吉非替尼與紫杉醇、卡鉑聯(lián)合治療卵巢癌的效果比單獨應用吉非替尼的效果更加顯著[12]。在張明英和王磊平[13]的研究中發(fā)現(xiàn)，單獨應用吉非替尼治療的40例卵巢癌患者中，18例患者的腫瘤細胞指數(shù)在治療周期內穩(wěn)定無增長，客觀緩解率為45%，吉非替尼聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療的40例卵巢癌患者中，26例患者的腫瘤細胞指數(shù)在治療周期內穩(wěn)定無增長，客觀緩解率為65%[14]，結果證實了吉非替尼與紫杉醇、卡鉑聯(lián)合治療卵巢癌的效果顯著。

2.2 抗HER 2藥物

抗HER2藥物具有很好的抑制腫瘤增殖功效，典型藥物包括曲妥珠單抗（Trastuzamab）和帕妥珠單抗（Pertuzumab）兩種，均屬于HER2特異性單克隆抗體[15]。其中曲妥珠單抗在治療卵巢癌時通常與白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合應用，安全性高、耐受力強，尤其是對于難治性HER2陽性卵巢癌患者療效更加顯著[16]。臨床也經(jīng)常采用帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合治療卵巢癌，效果不佳，但在治療乳腺癌時可呈現(xiàn)出很好的療效。張宣和昝寧[17]在研究帕妥珠單抗聯(lián)合卡鉑治療復發(fā)性卵巢癌中發(fā)現(xiàn)，該治療方法可有效控制腫瘤細胞增殖速度，療效明顯高于帕妥珠單抗單獨治療或聯(lián)合曲妥珠單抗治療卵巢癌，可在臨床針對復發(fā)性卵巢癌患者使用。

2.3 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑

PARP屬于十分重要的DNA修復酶[18]。PARP抑制藥物的作用機制是通過影響PARP功能阻礙腫瘤細胞DNA的修復過程[19]，從而促進腫瘤細胞凋亡。

2.3.1 奧拉帕尼（Olaparib） 目前應用較多的PARP抑制劑為奧拉帕尼，2017年一項卵巢癌Ⅲ期臨床試驗中[20]，患者被分為鉑敏感組和鉑類耐藥組，給予兩組患者口服奧拉帕尼每次400 mg，每天服用2次，治療1個療程后發(fā)現(xiàn)，鉑類耐藥組患者的客觀反應率高達32%，遠低于鉑敏感組患者的56%[21]。隨后在多項研究中發(fā)現(xiàn)PARP抑制藥物用于治療鉑類敏感的復發(fā)卵巢癌患者和乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變患者的療效較好[22]。

2.3.2 尼拉帕尼（Niraparib） 尼拉帕尼治療鉑類敏感卵巢癌的效果較為理想，2017年美國食品藥品管理局（FDA）批準尼拉帕尼用于復發(fā)性卵巢癌的維持治療。在一項Ⅲ期、隨機、雙盲試驗中[23]，選取553例患者入組，根據(jù)是否存在種系BRCA突變將患者分為試驗組和安慰劑組。試驗組患者接受尼拉帕尼（300 mg/d）治療，結果顯示，接受尼拉帕尼治療的BRCA突變患者中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為21.0個月（安慰劑組5.5個月，HR=0.27，95%CI=0.17～0.41，P＜0.01），非BRCA突變及同源重組缺陷的試驗組患者中位PFS為12.9個月（安慰劑組3.8個月，HR=0.38，95%CI=0.24～0.59，P＜0.01），非BRCA突變試驗組患者中位PFS為9.3個月（安慰劑組3.9個月，HR=0.45，95%CI=0.34～0.61，P＜0.01），表明不論患者是否存在BRCA1/2突變，尼拉帕尼均能使患者獲益，因此使用該藥無需進行基因檢測。

3 免疫抑制劑

卵巢癌屬于免疫源性惡性腫瘤，對惡性腫瘤有很好的促進凋亡作用。近年隨著研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)人體免疫系統(tǒng)在治療惡性腫瘤中發(fā)揮著十分重要的作用[24]，尤其是在腫瘤免疫逃逸中免疫檢查點的意義重大。目前臨床上應用較為成熟的是以免疫檢查點分子細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）[25]為靶點的抑制劑。例如伊匹單抗（Ipilimumab）是完全針對CTLA-4的免疫球蛋白G1抗體[26]。在劉道真和鄭敏云[27]的研究中，選取之前接種過粒細胞集落刺激因子改良的Ⅳ期卵巢癌患者11例，將伊匹單抗注射入其體內，發(fā)現(xiàn)其中的9例患者有1例獲得了超過4年的持久疾病控制，3例患者獲得了疾病穩(wěn)定[28]。由此可見免疫抑制劑在治療卵巢癌晚期患者中的作用。

4 小結

隨著精準醫(yī)療的醫(yī)學觀念普及[29]，以及精準治療的效果顯示，臨床對于惡性腫瘤的研究越來越關注靶向藥物的應用，如今靶向藥物治療已經(jīng)成為卵巢癌重要的治療方式[30]。尤其是給鉑類耐藥、復發(fā)性、難治性卵巢癌晚期患者提供了新的具有成效的研究方向，但同時也存在較多的醫(yī)學問題：例如如何更加有效篩選出適用于靶向治療的人群[31]；如何將靶向藥物的聯(lián)合使用藥效發(fā)揮至最佳，患者的最佳給藥時機和給藥方案尚待探索；如何將藥物相關的不良反應降到最低；如何解決患者靶向藥物耐藥問題，耐藥的原因是什么，如何克服耐藥等[32]。隨著醫(yī)學技術的進步，未來探索更多的靶向藥物，對于靶向藥物的單獨治療或聯(lián)合治療的研究也在不斷深入，相信在不久的將來會給患者帶來新的希望。