白蛋白水平與腦出血預后的關系分析

萬晨晨，侯明

（青海大學研究生院，青海 西寧）

0 引言

自發性腦出血（intracerebral hemorrhage）指非創傷性的腦內血管破裂，導致腦實質內血液聚集，其發病率在腦卒中各亞型中僅次于缺血性腦卒中，位居第二[1]。中國的腦出血占比高于很多發達國家的占比，但腦出血在中國各地存在較大差異，中部地區發生率較高，沿海地區發生率較低，腦出血的高發病率和高致殘率給國家及家庭都帶來了沉重的負擔[2]。

白蛋白由肝臟以前清蛋白的形式合成，約占血漿蛋白質總量的40%～60%，血漿中的白蛋白正常值為35～55g/L。在體內有很重要的作用：（1）白蛋白升高血漿膠體滲透壓，吸收組織間隙的液體，從而改善組織、器官灌注[3]，血漿膠體滲透壓的改變也可以促進血清白蛋白的合成[4,5]；（2）白蛋白可以結合炎性物質，使其毒性減少或消失，維持機體內環境的穩定；（3）白蛋白可以通過增加丙酮酸與神經元的轉運而維持細胞代謝，從而保護神經細胞[5,6]；（4）白蛋白具有顯著的抗氧化特性，可以清除自由基的活性、改善微循環血液流動、減少白細胞粘附，從而產生抗炎作用[2]；（5）白蛋白可以修復損傷，協調血流動力學，維持血腦屏障穩定。

低白蛋白血癥在危重癥病人中很常見，可能有多種原因導致低白蛋白血癥，包括營養不良、急性和慢性炎癥、感染、腎臟疾病，并與整體健康狀況不佳和虛弱有關。腦出血患者白蛋白漏出增加、合成減少，肝腎功能不全、營養狀態差，以及高分解狀態等原因常出現低白蛋白血癥。2019 年中國腦出血診治指南推薦可以使用白蛋白[7]（Ⅱ級推薦，B 級證據）來降低顱內壓，但是證據來源不足，缺乏高質量研究。低白蛋白血癥與營養不良有顯著的相關性，在腦卒中后遺癥期（腦卒中6 個月后），白蛋白缺乏引起的營養不良與預后較差有關[8]。腦出血合并低白蛋白血癥的患者出現不良預后的可能性更高[9]。很多證據表明低白蛋白水平是腦出血患者不良預后的預測因子，補充白蛋白后腦出血患者日常活動能力提高、減輕腦水腫從而降低顱內壓，改善患者預后[10]。但也有證據表明腦出血患者應用白蛋白治療后并不能改善預后，應用白蛋白并不能使患者獲益。低白蛋白血癥已被確定為危重癥患者發病率和死亡率的預測因子[11]，與病人的預后之間存在密切聯系，白蛋白可作為反映危重癥患者疾病嚴重程度的間接指標之一，其對疾病嚴重程度及預后評價有著重要作用[1,12]。本篇主要內容為論述腦出血患者血清白蛋白水平與預后之間的關系，為指導臨床治療提供更多證據。

1 白蛋白水平與感染相關

白蛋白水平可以代表機體的營養狀態，機體營養水平越差抵抗力就越差，機體感染的概率就越高，特別是患者出現低蛋白血癥時，免疫力嚴重受損，機會致病菌及真菌繁殖加速，易出現各種感染[13]。血清白蛋白水平較高的患者發生各種感染，包括呼吸機相關肺炎、卒中相關肺炎、術后感染及全身炎癥反應綜合征、膿毒癥的概率都更低，提示予以白蛋白改善患者的營養狀態可能有利于改善預后。

高血壓腦出血患者的血清白蛋白水平是并發醫院感染的危險因素[13]。高血壓腦出血患者由于長期臥床、昏迷及機械通氣，常并發肺部感染。研究表明，血清白蛋白水平是ICU 高齡機械通氣患者發生呼吸機相關肺炎（VAP）的獨立危險因素[14,15]。血清白蛋白水平較低的患者更容易出現呼吸機相關肺炎。

卒中相關性肺炎（stroke associated pneumonia，SAP）是腦卒中患者的常見并發癥，其與患者的預后密切相關，其發生會增加患者的病死率。血漿白蛋白水平是卒中相關性肺炎的獨立危險因素[16]。

腦出血患者除內科保守治療外，常進行外科手術治療，白蛋白水平也與術后感染的發生相關。血清白蛋白＜40g/L 也是腦出血患者術后感染的獨立危險因素[17]。高水平血漿白蛋白可以預防醫院獲得性肺炎的發生[17]。低水平血漿白蛋白是誘發肺部感染的獨立危險因素[18]。

腦出血會誘導發生急性期炎癥反應（APR）[19]。APR 是一個細胞因子驅動的過程，可以引起宿主的全身炎癥反應綜合征（SIRS）。大約20%的腦出血患者會出現SIRS[19]。低白蛋白血癥與SIRS 的存在和嚴重程度有關，低白蛋白血癥的腦出血患者預后差和住院死亡地風險比非低白蛋白血癥的腦出血患者高2 倍[20]。但是這項實驗的數據表明低白蛋白血癥與腦出血患者的預后及死亡率并無獨立的關系，說明白蛋白可能只是炎癥反應的一個生物標記物，而不是一個獨立的病理決定因子，不能作為腦出血的獨立治療靶點[20]。

在多變量分析中考慮了多種因素后，在排除肝腎功能不全后，低白蛋白血癥仍是肺炎和膿毒癥的獨立預測因子，低水平的血漿白蛋白增加了對肺炎和敗血癥的易感性，感染并發癥可能是低白蛋白血癥增加死亡率的病理生理機制[21]。但也有研究表明不管是術前還是術后的白蛋白水平均與高血壓性腦出血患者預后無關[22]。雖然營養狀態可影響高血壓性腦出血患者預后，但輸注白蛋白治療與缺血性腦血管疾病患者預后無關，并且還能引起腦出血以及肺水腫[22]。

2 白蛋白水平與腦水腫相關

自發性腦出血、蛛網膜下腔出血、創傷性顱腦損傷等均會引起顱內壓升高，出血周圍的腦組織由于炎癥反應等會出現水腫，腦水腫會逐漸增加顱內壓，使臨床情況進一步惡化。腦出血會對大腦造成立即、直接、不可逆的傷害，在數小時或數天內，血腫周圍的細胞毒性、離子性和最終的血管源性水腫共同影響導致腦水腫，顱內壓升高[23]。腦水腫是一個病理過程，也是疾病恢復的過程，在腦水腫時常使用甘露醇、高滲鹽水等藥物脫水降顱壓，也可使用白蛋白來降低顱內壓，白蛋白的使用仍存在爭議。白蛋白的水平與腦水腫顱內壓也密切相關。腦水腫的體積與腦出血患者的長期死亡率相關[24]。

腦出血發作后，滲出的血液成分激活小膠質細胞[25]，大腦中的小膠質細胞可以合成白蛋白，免疫印跡結果顯示腦出血后24h 內，自發性腦出血患者的血清白蛋白表達增加[26]，提示白蛋白在大腦中出現升高的機制可能是局部生成，而不是通過血腦屏障。這些結果表明，白蛋白在腦出血中發揮重要作用。一方面，白蛋白通過增加血漿膠體滲透壓減輕腦水腫從而降低顱內壓；另一方面可以參與抗氧化作用，可清除體內產生的氧自由基，結合有害物質，減輕有害物質對腦組織的傷害，還可以保護血腦屏障的完整性，改善神經細胞代謝。白蛋白可作為腦出血的生物標志物和治療靶點。

低白蛋白血癥會加重腦出血患者的腦水腫程度。嚴重低白蛋白血癥與遲發性腦水腫的發生密切相關[27]。腦出血患者采用人血白蛋白治療,能促進血腫吸收,減輕血腫周圍損傷，改善神經功能,其機制可能通過減輕腦出血后炎性反應抑制氧化應激反應來實現的[28,29]；人血白蛋白可以抑制凝血酶的活性，加強抗凝酶的活性，促進纖溶，同時亦促進吞噬細胞增生，改善微循環，促進血腫的溶解和吸收[30]。

一項大鼠血腦屏障的研究并未發現白蛋白有改善缺血再灌注大鼠神經功能的作用，白蛋白減輕神經細胞損傷作用不明顯[31]，甚至有加重腦水腫的趨勢，使用白蛋白并不能改善患者的預后。

3 白蛋白還可能通過以下方面影響患者的預后

白蛋白具有腎臟保護作用，能改善器官灌注，抑制腎小管細胞凋亡，促進腎小管細胞增殖，結合有毒物質減輕有毒物質對腎臟的影響。白蛋白水平低（＜3.9 g/dL）與接受動脈瘤夾閉手術的患者術后急性腎損傷和總死亡率有關[32]。外源性輸注白蛋白有利于保護腎臟免受AKI[33]。

白蛋白可以改善患者的長期神經預后[34]，通過大鼠蛛網膜下腔出血的模型發現可能是由于白蛋白可以與小膠質細胞結合，通過小膠質細胞抑制受體減輕小膠質細胞引起的炎癥反應[12]。早期低蛋白血癥是蛛網膜下腔出血患者醫院死亡率的獨立預測因素，與遲發性腦出血及離院時的殘疾率無關，且低蛋白血癥與早期死亡率的關系比與晚期死亡率的關系更為密切，這表明在蛛網膜下腔出血之后，白蛋白水平可能具有時間依賴性[31]。

4 展望

中國是全球卒中危險因素暴露水平較高的國家之一，約94%的卒中負擔由可控性危險因素造成[35]。低白蛋白血癥通過影響患者的感染并發癥及腦水腫程度等與患者的預后存在密切關系，可以通過干預患者的白蛋白水平來改善患者的預后。但是目前白蛋白水平與腦出血患者的預后之間的關系尚不明確，白蛋白對腦出血的作用機制亦缺乏研究，美國心臟病協會提出的腦出血指南中并未推薦使用白蛋白來降低患者的顱內壓。白蛋白通過何種方式途徑影響患者的預后、使用白蛋白是否能夠減輕患者的腦水腫、降低顱內壓等問題仍需解決。在臨床中可以通過結合患者的GCS 評分等具體情況，監測顱內壓后判斷是否使用。